西地那非和奈必洛爾對(duì)大鼠離體血管環(huán)舒張?zhí)匦缘挠绊懠耙饬x.pdf

1、高血壓和肺動(dòng)脈高壓是臨床常見的心血管疾病，病變以血管的痙攣、張力增高及血流動(dòng)力學(xué)異常為基本特征。有效降低血管張力、改善血流動(dòng)力學(xué)是藥物治療高血壓和肺動(dòng)脈高壓的基本原則。西地那非(Sildenafil)是5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制藥，通過減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解而舒張血管平滑肌，是新型的抗肺動(dòng)脈高壓藥物。奈必洛爾為第三代β腎上腺素受體阻斷藥，對(duì)β1受體具有高度選擇性，通過增加血管內(nèi)皮NO合酶的蛋白表達(dá)或促進(jìn)NO的釋放，

2、降低血管張力，對(duì)不同的血管床都有舒張作用，眾多研究顯示其機(jī)制復(fù)雜，與增強(qiáng)NO-GC-cGMP通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、阻斷血管內(nèi)皮的α1受體和激動(dòng)β3受體及阻斷內(nèi)皮素受體均有關(guān)，在臨床上用于治療高血壓。西地那非和奈必洛爾的擴(kuò)血管作用都與NO-GC-cGMP信號(hào)通路有關(guān)，但作用的靶點(diǎn)不同。兩藥對(duì)肺動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈的選擇性如何？聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)肺循環(huán)和體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的影響及其意義，目前還缺乏研究依據(jù)，仍需要進(jìn)一步的探討。本研究擬在離體器官的水平，觀察西地

3、那非和奈必洛爾對(duì)大鼠離體肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)舒張?zhí)匦缘挠绊憽?br>　　 目的:觀察西地那非、奈必洛爾對(duì)去氧腎上腺素、5-羥色胺誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)張力的影響，研究其舒張?zhí)匦?，探討其相關(guān)意義。
　　 方法:用1.5％戊巴比妥鈉麻醉SD大鼠，迅速取出肺動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈，將4 mm的血管環(huán)，固定于盛有5ml PSS液的浴管中，PSS液保持恒溫37(℃)、pH值7.4和持續(xù)通入95％O2+5％CO2混合氣體。血管張力的變化由

4、BL-420型生物信號(hào)記錄系統(tǒng)處理和記錄。
　　 1.觀察西地那非、奈必洛爾對(duì)去氧腎上腺素誘發(fā)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)張力變化的影響以去氧腎上腺素(10-6M)預(yù)收縮肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)，使之產(chǎn)生90％最大張力收縮，到達(dá)平衡后，加入系列等比濃度的西地那非或奈必洛爾，觀察和比較兩藥對(duì)血管環(huán)張力變化的影響。
　　 分別用奈必洛爾、左旋-硝基精氨酸甲酯（L-NAME）預(yù)先孵化肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)，以去氧腎上腺素(10-6M)

5、預(yù)收縮上述血管環(huán)，然后加入系列等比濃度的西地那非，觀察血管環(huán)張力的變化。
　　 2.觀察西地那非、奈必洛爾對(duì)5-羥色胺誘發(fā)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)張力變化的影響首先加入60mM KCl-PSS液，血管環(huán)達(dá)到最大收縮后，沖洗、平衡。于浴管中分別加入西地那非、奈必洛爾、L-NAME或西地那非+奈必洛爾、西地那非+L-NAME、奈必洛爾+L-NAME孵育血管環(huán)15min，觀察在上述藥物作用下，系列等比濃度的5-羥色胺對(duì)血管環(huán)張力變化

6、的影響。
　　 以KCl(60mM)-PSS液的收縮張力標(biāo)化血管環(huán)對(duì)5-HT的反應(yīng)強(qiáng)度，即:收縮張力比率=5-HT引起的收縮張力/KCl（60mM）引起的收縮張力×100％。
　　 結(jié)果:
　　 1.西地那非、奈必洛爾對(duì)去氧腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)張力變化的影響
　　 1.1 西地那非(10-9～10-4M)濃度依賴性地舒張由去氧腎上腺素預(yù)收縮的肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)。西地那非(10-9～10

7、-5M)降低肺動(dòng)脈環(huán)張力的作用大于胸主動(dòng)脈環(huán)，兩組間有顯著性差別(P＜0.01)。
　　 1.2 奈必洛爾（10-9～10-4M）濃度依賴性地舒張由去氧腎上腺素預(yù)收縮的肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)。兩組動(dòng)脈環(huán)的舒張率無顯著差異。僅在濃度為10-4M時(shí)，奈必洛爾對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)舒張作用大于胸主動(dòng)脈環(huán)(P＜0.05)。
　　 1.3 西地那非(10-8～10-4M)對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的舒張作用顯著強(qiáng)于奈必洛爾(均P＜0.01)。
　　 1

8、.4 奈必洛爾(3×10-7M，3×10-6M)濃度依賴性地增強(qiáng)西地那非(10-8～10-7M，10-9～10-6M)對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的舒張作用(P＜0.05或P＜0.01);奈必洛爾(3×10-7M，3×10-6M)亦可濃度依賴性增強(qiáng)西地那非(10-7M，10-8～10-6M)對(duì)胸主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用(P＜0.05或P＜0.01)。西地那非和奈必洛爾的協(xié)同舒張血管作用，對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的影響大于胸主動(dòng)脈環(huán)。
　　 1.5 L-NAME(10

9、-4M)降低西地那非(10-9M，10-7M，10-6M)對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的舒張作用(P＜0.05);L-NAME(10-4M)也使高濃度的西地那非(10-7～10-5M)對(duì)胸主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用降低（P＜0.05）。L-NAME（10-4M）降低奈必洛爾(10-4M)對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的舒張作用，亦降低奈必洛爾(10-7～10-4M)對(duì)胸主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用(P＜0.05或P＜0.01)。結(jié)果顯示，L-NAME(10-4M)對(duì)兩藥舒張肺動(dòng)脈環(huán)或者胸主動(dòng)

10、脈環(huán)表現(xiàn)為不同程度的抑制作用。在肺動(dòng)脈環(huán)，L-NAME對(duì)西地那非的抑制作用強(qiáng)于奈必洛爾;而在胸主動(dòng)脈環(huán)，L-NAME對(duì)奈必洛爾的抑制作用強(qiáng)于西地那非。
　　 2.西地那非、奈必洛爾對(duì)5-HT誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)張力變化的影響
　　 2.1 西地那非(10-9M，10-7M)孵化肺動(dòng)脈環(huán)，其5-HT的累積濃度反應(yīng)曲線發(fā)生右移，肺動(dòng)脈環(huán)張力顯著低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）;當(dāng)高濃度西地那非（10-5M，

11、5×10-5M）孵化胸主動(dòng)脈環(huán)時(shí)，5-HT的累積濃度反應(yīng)曲線右移，胸主動(dòng)脈環(huán)張力顯著低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。L-NAME(10-4M)+西地那非(10-7M)孵化肺動(dòng)脈環(huán)，其5-HT累積濃度反應(yīng)曲線發(fā)生左移，肺動(dòng)脈環(huán)張力增高（P＜0.01）;L-NAME(10-4M)+西地那非(10-5M)孵化胸主動(dòng)脈環(huán)，其5-HT累積濃度反應(yīng)曲線左移，胸主動(dòng)脈環(huán)張力增高(P＜0.05或P＜0.01)。
　　 2.2 在奈必洛

12、爾(10-7M，10-5 M)作用下，肺動(dòng)脈環(huán)的5-HT累積濃度反應(yīng)曲線發(fā)生右移，其張力顯著低于對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01);高濃度的奈必洛爾(10-5M，10-4M)作用于胸主動(dòng)脈環(huán)，其5-HT累積濃度反應(yīng)曲線發(fā)生右移，胸主動(dòng)脈環(huán)的張力降低(P＜0.01)。在L-NAME(10-4M)+奈必洛爾（10-5M）作用下，肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)的5-HT累積濃度反應(yīng)曲線發(fā)生左移，與單獨(dú)應(yīng)用奈必洛爾(10-5M)相比，肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈

13、環(huán)張力顯著增加(P＜0.01)。單用L-NAME(10-4M)，增強(qiáng)5-HT對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)、胸主動(dòng)脈環(huán)的收縮強(qiáng)度。
　　 2.3 奈必洛爾(10-5M)和西地那非(10-7M)共同孵化肺動(dòng)脈環(huán)，5-HT累積濃度反應(yīng)曲線右移不明顯，肺動(dòng)脈環(huán)張力與單獨(dú)應(yīng)用相同濃度的西地那非或奈必洛爾無顯著差異，僅在高濃度5-HT(10-4M)時(shí)張力增加(P＜0.05或P＜0.01);對(duì)于胸主動(dòng)脈環(huán)，在奈必洛爾(10-5M)和高濃度的西地那非（10-5M

14、）的共同作用下，5-HT(10-5～10-4M)誘發(fā)胸主動(dòng)脈環(huán)的收縮張力顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)。
　　 小結(jié):
　　 1.西地那非和奈必洛爾能夠濃度依賴性地降低由去氧腎上腺素或5-HT誘導(dǎo)肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)的收縮張力。
　　 2.西地那非對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)的舒張作用顯著強(qiáng)于奈必洛爾。
　　 3.西地那非對(duì)肺動(dòng)脈環(huán)具有選擇性的舒張作用，而奈必洛爾不具備此特點(diǎn)。
　　 4.聯(lián)合應(yīng)用西地那非和

15、奈必洛爾，對(duì)去氧腎上腺素預(yù)收縮的肺動(dòng)脈環(huán)表現(xiàn)出協(xié)同性舒張作用，而對(duì)胸主動(dòng)脈環(huán)的影響小。
　　 5.L-NAME能夠抑制西地那非或奈必洛爾對(duì)兩組動(dòng)脈環(huán)的舒張作用，對(duì)于兩組動(dòng)脈環(huán)，L-NAME對(duì)西地那非的抑制作用在肺動(dòng)脈更強(qiáng)，L-NAME對(duì)奈必洛爾的抑制作用在胸主動(dòng)脈環(huán)中更強(qiáng)。
　　 結(jié)論:西地那非、奈必洛爾濃度依賴性地降低由去氧腎上腺素或5-HT誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈環(huán)和胸主動(dòng)脈環(huán)收縮張力。相對(duì)于奈必洛爾，西地那非具有更強(qiáng)的舒張