SLC24A4基因多態(tài)性與北方漢族人群遲發(fā)型阿爾茨海默病的相關(guān)性研究.pdf

1、背景:阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種緩慢進(jìn)展性的復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年人群癡呆的重要原因。其臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性情景記憶功能下降、廣泛的智能減退、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言障礙、以及人格及行為改變等神經(jīng)精神癥狀，伴有計(jì)算、判斷、推理及定向能力的進(jìn)行性下降，嚴(yán)重影響AD病人的職業(yè)工作、生活起居與社會(huì)交往能力。AD的典型病理變化包括神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NF

2、Ts）、細(xì)胞外老年斑(senileplaques，SP)及神經(jīng)元、突觸的喪失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。AD的主要病理類型是遲發(fā)型AD(Late-onset Alzheimer's disease，LOAD)，是由遺傳和環(huán)境雙重因素共同作用的復(fù)雜疾病。載脂蛋白E(APOE)基因是當(dāng)前唯一被證實(shí)的LOAD的風(fēng)險(xiǎn)基因;然而，APOE突變位點(diǎn)能解釋的LOAD風(fēng)險(xiǎn)不到50％，這說(shuō)明了更多的AD風(fēng)險(xiǎn)基因有待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)研究。相關(guān)研究表明鈉/鉀/鈣交換因子4(s

3、olutecarrier family24 member4，SLC24A4)基因在大腦神經(jīng)元中的表達(dá)水平明顯高于其他組織細(xì)胞中的，此外SLC24A4基因參與神經(jīng)元損傷修護(hù)和正常神經(jīng)元模式發(fā)展，抑制神經(jīng)元內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達(dá)。最近的幾項(xiàng)大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)SLC24A4基因rs10498633位點(diǎn)的多態(tài)性與高加索人群中LOAD的易感性有顯著相關(guān)性。
　　

4、目的:本研究旨在探討在中國(guó)北方漢族人群中，SLC24A4基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是否與LOAD的易感性相關(guān)。
　　方法:采用大樣本的病例-對(duì)照研究方法，選取病例組992例LOAD患者和對(duì)照組1358例年齡、性別方面相匹配的健康人（均為中國(guó)北方漢族人群）作為研究對(duì)象。應(yīng)用改進(jìn)的多重高溫連接酶檢測(cè)反應(yīng)(improved multiplex ligase detectio

5、nreaction，iMLDR)技術(shù)，對(duì)載脂蛋白E(APOE)基因和SLC24A4基因的rs10498633位點(diǎn)進(jìn)行基因型分型。采用卡方檢驗(yàn)方法分析對(duì)照組與病例組在基因型和等位基因方面的差異性，并根據(jù)APOEε4攜帶狀態(tài)分層分析。然后再校正年齡、性別等混雜因素后，進(jìn)行Logistic回歸分析rs10498633位點(diǎn)與LOAD的相關(guān)性，結(jié)果用95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)、比值比(odds ratio，OR

6、)及P值來(lái)表達(dá)。由于納入樣本數(shù)以及種族的遺傳背景差異性等問(wèn)題會(huì)影響結(jié)論的準(zhǔn)確性，我們進(jìn)一步對(duì)當(dāng)前發(fā)表的所有相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃(Meta)分析（共納入28380例LOAD病例和52388例健康對(duì)照）。
　　結(jié)果:數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)北方漢族人群中，SLC24A4基因rs10498633位點(diǎn)的多態(tài)性與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)相關(guān)性（基因型:P=0.445;等位基因型:OR=0.906，95％可信區(qū)間=0.755-1.087，P=0.287）

7、。在總的樣本中，顯性模型情況下rs10498633的等位基因(T)與北方漢族人群LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的亦無(wú)相關(guān)性(OR=0.903，95％可信區(qū)間:0.738-1.104，P=0.32)。然后，我們進(jìn)一步將樣本按APOEε4分層后探討是否APOEε4可以影響rs10498633位點(diǎn)與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示無(wú)論APOEε4攜帶與否在LOAD病例組和健康對(duì)照組之間基因型的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(ε4+∶P值=0.029，ε4-∶P

8、值=0.023)。但在調(diào)節(jié)了年齡和性別的混雜因素后，不管是APOEε4攜帶或者非攜帶的情況下rs10498633與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的都無(wú)相關(guān)性(ε4+∶P值=0.242，ε4-∶P值=0.077)。然而，Meta分析結(jié)果顯示，在總的人群中rs10498633與LOAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯相關(guān)性(OR=0.79,95％ CI=0.75-0.84)。
　　結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)，SLC24A4基因rs10498633可能在北方漢族人群的