中國北方漢族人群MME基因rs6665與遲發(fā)型阿爾茨海默病的相關性研究.pdf

1、目的：本研究旨在探索與β淀粉樣蛋白（Aβ）降解密切相關的腦啡肽酶(NEP)基因(MME)的 miRNAs-187特異性靶向關聯序列中的一個單核苷酸多態(tài)性位點（SNPs） rs6665與遲發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）在中國北方漢族人群發(fā)病的具體關聯。
　　方法：通過大樣本病例對照研究，從包括青島大學附屬青島市立醫(yī)院在內的山東省內多家三級公立醫(yī)院神經內科選取992例LOAD患者作為病例組，其中檢測信息缺失8例，共納入合格樣本984例，

2、從青島大學附屬青島市立醫(yī)院查體中心選取1358健康正常人作為對照組，其中信息缺失4例，實際納入了1354例，提取所有受試者外周血 DNA。通過生物信息學方法從多個公開的生物學信息庫中在目前已報道的所有在AD腦內差異表達的3’UTR miRNAs的靶基因中篩選出在中國北方漢族人群中常見的AD易感基因MME，并最終確定了3’UTR miRNAs-187的特異性靶向序列中的一個常見的單核苷酸多態(tài)位點rs6665。并利用SNP scanTM多重

3、SNP分型技術獲取各個 SNP位點的基因型。此外，我們還應用等位基因特異性多重 PCR（Multi-ARMS）技術進行了APOE基因分型。最后應用SPSS19.0軟件，采取t檢驗、卡方檢驗及Logistic回歸分析等方法對相關數據進行統(tǒng)計學分析，得到相關統(tǒng)計學檢驗值：P值，OR值及其95%可信區(qū)間等，進而判斷此SNP位點與漢族人群LOAD發(fā)病的可能關系。
　　結果： MME基因的SNP位點rs6665基因型分析結果顯示等位基因“C

4、”為其最小頻率等位基因。通過卡方檢驗，我們發(fā)現LOAD組和對照組之間的rs6665基因型（P=0.003）和等位基因A/C（P=0.001）的分布差異有顯著的統(tǒng)計學意義，其中等位基因頻率分布的比值比OR=1.255,95％置信區(qū)間95％CI=1.102-1.429。此外，通過對兩組人群進行APOEε4攜帶狀態(tài)分層以及卡方檢驗分析發(fā)現：在兩種狀態(tài)APOEε4（+）和APOEε4（-）中，兩組間MME SNP rs6665的基因型分布均依然

5、存在較顯著統(tǒng)計學差異：APOEε4（+）P＝0.014； APOEε4（-） P＝0.013。而兩組等位基因分布差異則無統(tǒng)計學意義：APOEε4（+） P＝0.597, APOEε4（-） P＝0.549。通過進一步調整年齡，性別和APOEε4狀態(tài)等因素后的Logistic回歸分析，我們最終在三種基因型模型中均證實了兩組間MME基因的SNP rs6665的最小頻率等位基因“C”分布存在顯著統(tǒng)計學差異。并且均呈現除了增加LOAD的發(fā)病風險

6、的結論屬性：顯性模型：P=0.003，OR=1.291,95％CI=1.092-1.526；隱性模型：P=0.030，OR=1.425,95％CI=1.035-1.961；疊加模型：P=0.001，OR=1.249,95％CI=1.093-1.427。此外,通過經年齡、性別、基因型等因素調整后的Logistic回歸分析，我們還在顯性模型中發(fā)現了MME基因的SNP位點 rs6665的最小頻率等位基因“C”與APOEε4等位基因在 LOAD

7、發(fā)病影響中存在顯著交互作用：P=0.035, OR=1.569,95%CI=1.031-2.386。通過對顯性模型進行APOEε4狀態(tài)（APOEε4+/ APOEε4-）分層后，我們在APOEε4+組中發(fā)現了SNP位點rs6665的最小頻率等位基因“C”依然與LOAD的發(fā)病的存在顯著統(tǒng)計學關聯：P=0.002，OR=1.846,95％CI=1.264-2.697。
　　結論：我們的研究首次在中國北方漢族人群中證實了 MME基因中3