2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
  肺纖維化是一種病因不明的彌漫性肺病,其預(yù)后差,發(fā)病率增長迅速。其機制尚不清楚,尋找更安全的防治靶點仍是難題。上皮細胞受損、持續(xù)炎癥反應(yīng)、肺成纖維細胞過度活化和遷移、膠原的病理性沉積是肺纖維化的重要進程。其中,肺成纖維細胞功能的改變是其發(fā)生機制的研究熱點。
  熱休克蛋白90(Heat Shock Protein90,Hsp90)參與組織損傷與修復(fù),Hsp90抑制劑可改善多種器官纖維化,但其嚴(yán)重的副作用影響臨床應(yīng)用

2、。近年來發(fā)現(xiàn),Hsp90的另一種表型,分泌型Hsp90α(eHsp90α)細胞在各種刺激下被分泌到細胞外,其與LRP-1受體結(jié)合促進傷口愈合、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)化。但eHsp90α在肺纖維化中作用鮮有報道。本課題組具備eHsp90α的單克隆抗體1G6-D7。因此,我們旨在通過動物和細胞實驗探索:1.eHsp90α在肺纖維化中表達、作用和機制;2.1G6-D7能否改善肺纖維化,并初步探索其作用機制。
  方法:
  1.動物實驗

3、r>  C57BL/6小鼠分為Control(Ctrl)組、BLM組、1G6-D7組、1G6-D7+BLM組。BLM組、1G6-D7+BLM組小鼠氣管內(nèi)注射BLM,Ctrl組注射等量生理鹽水;1G6-D7+BLM組、1G6-D7組滴鼻吸入1G6-D7,連續(xù)5天/周,共3周。收集血清及肺泡灌洗液,Elisa檢測血清eHsp90α,肺泡灌洗液eHsp90α、IL-6、IL-4、INF-γ;肺組織行H&E及Masson染色,免疫組化檢測α-S

4、MA、collagenⅠ,Western Blot檢測α-SMA、collagenⅠ、LRP-1、p-ERK/ERK、p-Akt/Akt、p-P38/P38。
  2.細胞實驗
  應(yīng)用含有10%胎牛血清的F-12K培養(yǎng)基對人肺成纖維細胞HFL-1進行培養(yǎng),實驗分為ctrl組、1G6-D7組、TGF-β1組、1G6-D7+TGF-β1組。收集TGF-β1刺激HFL-1后的培養(yǎng)上清,濃縮后檢測eHsp90α;Western B

5、lot檢測α-SMA、collagenⅠ、LRP-1、p-ERK/ERK、p-Akt/Akt、p-P38/P38。
  結(jié)果:
  1.肺纖維化小鼠及TGF-β1的HFL-1細胞eHsp90α增加:BLM肺纖維化小鼠肺泡灌洗液及血清eHsp90α明顯增高。TGF-β1可誘導(dǎo)HFL-1的培養(yǎng)上清中eHsp90α增加。
  2.1G6-D7改善BLM所致的肺部結(jié)構(gòu)破壞及膠原沉積:病理染色顯示1G6-D7可改善BLM所致肺泡

6、間隔增厚和結(jié)構(gòu)破壞,減輕炎癥細胞浸潤、抑制成纖維母細胞灶形成和膠原增生沉積。免疫組化顯示BLM使小鼠肺部表達α-SMA、collagenⅠ陽性的細胞明顯增加;Western Blot發(fā)現(xiàn)TGF-β1使HFL-1細胞表達α-SMA、collagenⅠ增加。而1G6-D7處理可抑制α-SMA、collagenⅠ的表達。
  3.1G6-D7部分糾正BLM肺纖維化小鼠肺部炎癥因子紊亂:BLM肺纖維化小鼠的肺泡灌洗液中IL-6和IL-4增

7、高,1G6-D7處理可抑制此反應(yīng)。然而,BLM使纖維化小鼠肺泡灌洗液中INF-γ減少,1G6-D7滴鼻治療可使INF-γ的表達部分恢復(fù)。
  4.1G6-D7調(diào)節(jié)肺纖維化信號分子的活性:BLM肺纖維化小鼠的肺組織及TGF-β1誘導(dǎo)的HFL-1細胞中LRP-1、p-Akt、p-ERK、p-P38高表達,能被1G6-D7有效抑制。
  結(jié)論:
  1.eHsp90α可能促進肺成纖維細胞的活化和膠原合成分泌參與肺纖維化的發(fā)生

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