淀粉樣多肽聚集及其與Zaβ結(jié)合的分子機(jī)理研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease，AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，淀粉樣多肽(amyloid beta peptide，Aβ)的聚集是AD的致病機(jī)理之一，Aβ聚集以及抑制劑抑制Aβ聚集的分子機(jī)理還不是很清楚。本文利用分子動(dòng)力學(xué)模擬、MM/PBSA自由能分解方法對Aβ聚集以及噬菌體展示技術(shù)篩選獲得的結(jié)合蛋白質(zhì)ZAβ穩(wěn)定Aβ聚集的分子機(jī)制進(jìn)行了研究。
　　 首先以Aβ17-42五聚體為研究目標(biāo)，利用分子動(dòng)力學(xué)模擬和自

2、由能分解方法解析了Aβ聚集的關(guān)鍵因素。結(jié)果表明疏水性相互作用和氫鍵是Aβ聚集的主要推動(dòng)力。通過自由能分解得出V18、F19、F20、E22、D23、V24、K28、L34、M35、V36、V39、V40和141是Aβ聚集的關(guān)鍵氨基酸。相鄰單體間相同位置的關(guān)鍵氨基酸殘基主要以疏水性相互作用為主，但與鄰近位置的關(guān)鍵氨基酸殘基卻以氫鍵作用為主。此外，D23和K28形成鏈間鹽橋?qū)β的聚集也起到重要的作用。
　　 以ZAβ與Aβ16-4

3、0復(fù)合物為研究對象，解析了抑制劑ZAβ穩(wěn)定Aβ16-40的分子機(jī)理。結(jié)果表明，ZAβ主要與Aβ16-40的關(guān)鍵氨基酸殘基F19、F20、A21、E22、D23、K28、L34、V36、V40發(fā)生作用。ZAβ主要通過疏水性相互作用和靜電作用穩(wěn)定Aβ16-40，從而抑制它們聚集。自由能分解結(jié)果表明ZAβ穩(wěn)定Aβ16-40的關(guān)鍵氨基酸殘基為E15、116、V17、Y18、L19、P20、N21、L22。相反，α-helix與Aβ16-40的作

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