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文檔簡介
1、目的:觀察慢性應激大鼠的抑郁行為與皮層神經(jīng)元COX2表達變化的相關性,并從皮層CO X2-EP s-BDNF通路初步探討抑郁癥發(fā)病機制。
方法:1.大鼠抑郁模型的建立與皮層中AA-COX2通路改變:雄性SD大鼠20只,隨機分為正常組(n=10)和模型組(n=10),正常組大籠飼養(yǎng),每籠5只,自由攝水進食且不給予任何刺激;模型組孤養(yǎng)并給予慢性不可預見性溫和刺激(chronic unpredictable mild stress,
2、 C UMS),連續(xù)42d,造模完成后進行行為學測試。
2. COX2干預對慢性應激大鼠抑郁行為的影響:
?。?)雄性SD大鼠50只,隨機分為5組(n=10),即正常對照組、模型組、陽性藥物對照組、美洛昔康1 mg?kg-1組和美洛昔康3 mg?kg-1組,正常組大鼠處理同第一部分,其余四組大鼠孤養(yǎng)并給予42d CUMS,給藥組大鼠分別灌胃給予舍曲林(5 mg?kg-1)、美洛昔康(1、3 mg?kg-1),模型組與正
3、常組給予等體積0.5% CMC-Na,每天一次,連續(xù)21d,給藥完成后進行行為學測試。
?。?)另取雄性SD大鼠40只,并將其隨機分為3組,即空載病毒(control)組(n=10)大籠飼養(yǎng),自由攝水進食且不給予任何刺激;COX2過表達慢病毒注射+CUMS組(n=10)和空載病毒+CUMS組(n=20)。大鼠施行側(cè)腦室定位注射導管埋管,從術后第5天開始給予 CUMS,并分別在術后第5d,12d,19d進行腦室內(nèi)慢病毒注射,每只1
4、5μl/次。給予C UMS42d后進行行為學測試,空載病毒+C UMS組大鼠隨機分為兩組,即COX2 RNAi(n=10)和CUMS組(n=10),分別腦室內(nèi)注射COX2 RNAi慢病毒和空載病毒,每7天一次,共3次,每只15μl/次,第3次注射后第7d進行行為學測試。
在以上分組和干預的基礎上采用糖水實驗、曠場實驗和強迫游泳實驗檢測大鼠行為學變化,以蘇木精-伊紅染色觀察大鼠皮層神經(jīng)元形態(tài)變化;ELISA和生化酶學法測定大鼠皮
5、層組織PGE2、TNF-α、IL-1β、cAMP、MDA含量和SOD活性;免疫組化檢測皮層BDNF蛋白表達情況;RT-PCR檢測大鼠皮層COX2 mRNA表達;Western blot檢測COX2、EP2、EP3、PKAⅡαreg、CREB、p-CREB、BDNF蛋白含量。
結(jié)果:1.與正常組相比,CUMS大鼠糖水偏好率下降(P<0.01),曠場實驗水平(P<0.01)和垂直得分(P<0.01)減少,強迫游泳靜止不動時間增加(
6、P<0.01);皮層神經(jīng)元出現(xiàn)明顯核固縮;皮層 PGE2、TNF-α、IL-1β、MDA含量增加(P<0.01),而SOD活性下降(P<0.01);皮層 COX2 mRNA和蛋白的表達(P<0.01)均增加。
2.與單獨給予 C UMS的空載病毒大鼠相比,在給予大鼠 C UMS的同時側(cè)腦室注射過表達 COX2慢病毒,能進一步降低大鼠糖水偏好率,明顯減少大鼠曠場水平和垂直得分(P<0.05),增加強迫游泳不動時間(P<0.05)
7、;增加皮層PGE2、TNF-α、IL-1β、MDA含量(P<0.01或P<0.05)和降低SOD活性(P<0.05),減少cAMP含量(P<0.05),顯著增加COX2 mRNA(P<0.05)表達的同時,COX2、EP2和EP3蛋白表達有上升趨勢,PKAⅡα reg蛋白表達顯著減少(P<0.05),而p-CREB、BDNF蛋白表達有下降趨勢。當給予美洛昔康抑制 COX2活性或側(cè)腦室注射COX2 RNAi慢病毒,則能明顯提高抑郁大鼠糖水
8、偏好率(P<0.05),增加大鼠曠場實驗水平和垂直得分(P<0.01),減少強迫游泳不動時間(P<0.05);顯著減少皮層PGE2、TNF-α、IL-1β、MDA含量(P<0.01)和增加SOD活性(P<0.01);明顯增加皮層cAMP含量(P<0.01)和PKAⅡα reg、p-CREB、BDNF蛋白表達(P<0.01或P<0.05),下調(diào)COX2 mRNA(P<0.01)和蛋白(P<0.05)以及EP2(P<0.01)、EP3(P<
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