SENP1在細(xì)胞衰老中的作用及與腫瘤的關(guān)系.pdf

1、哺乳動(dòng)物細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)外一些信號(hào)的誘導(dǎo)下，其細(xì)胞增殖可進(jìn)入一種不可逆的阻滯狀態(tài)，稱之為衰老。衰老被認(rèn)為是抑制細(xì)胞過度增殖和惡性轉(zhuǎn)化的重要保護(hù)性機(jī)制。蛋白質(zhì) SUMO化修飾是細(xì)胞中一類非常重要的翻譯后修飾，它通過改變底物蛋白的本身的活性或底物蛋白與其他生物大分子的相互作用來發(fā)揮功能。蛋白質(zhì)的SUMO化在細(xì)胞內(nèi)處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。特異性去SUMO化蛋白酶（SUMO-specific protease,SENP）所介導(dǎo)的去SUMO化過程對(duì)底

2、物蛋白SUMO修飾的水平起著決定性作用。S ENP通過去底物蛋白的SUMO化從而實(shí)現(xiàn)對(duì)諸多生理病理過程的調(diào)節(jié)。調(diào)控細(xì)胞衰老的一些信號(hào)通路中，一些蛋白質(zhì)被鑒定能發(fā)生SUMO化修飾。但SUMO修飾在細(xì)胞衰老中的作用以及分子機(jī)制尚未完全清楚。
　　我們前期研究，發(fā)現(xiàn)了SENP1-/-小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞（Mouse Embryonic Fibroblasts,MEF）具有抗細(xì)胞衰老的表型，因此，我們推測(cè)SENP1參與了細(xì)胞衰老的調(diào)控。本

3、研究中，我們發(fā)現(xiàn)SENP1不僅參與細(xì)胞的復(fù)制性衰老，對(duì)H-Ras癌基因介導(dǎo)的衰老亦具有明顯的調(diào)節(jié)作用。過表達(dá)H-Ras都能促進(jìn)SENP1+/+和SENP1-/-的MEF細(xì)胞發(fā)生衰老，但SENP1-/-MEF細(xì)胞衰老的程度較SENP1+/+的細(xì)胞低。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)SENP1-/-MEF細(xì)胞的增值能力及惡性轉(zhuǎn)化能力則SENP1+/+MEF細(xì)胞強(qiáng)。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SENP1主要是通過介導(dǎo)Bm i1的去SUMO化，降低其對(duì)ARF/INK4 A基因

4、表達(dá)簇的抑制能力，進(jìn)而起到促進(jìn)衰老和抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的作用。通過對(duì)前列腺上皮內(nèi)瘤變（Prostatic Intraep ithelial Neoplas ia，PIN）組織標(biāo)本的分析我們發(fā)現(xiàn)在該疾病模型中SENP1的表達(dá)與衰老相關(guān)標(biāo)志物p16以及HP1γ的表達(dá)的均具有顯著正相關(guān)性。
　　本研究闡明了SENP1在MEF細(xì)胞衰老中的功能及作用機(jī)制。揭示了SENP1與前列腺癌前病變PIN組織中衰老相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性，并提示SENP1