mTORC2抑制致肝癌細(xì)胞周期阻滯及MDR1下調(diào).pdf

1、哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體(mTOR)在人類肝細(xì)胞肝癌(HCC)中異?；罨?，在肝癌腫瘤生成及化療耐藥方面起著至關(guān)重要的作用。雷帕霉素作用于哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體復(fù)合物1(mTORC1)，在肝癌中不僅能起到抗腫瘤作用，而且能增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性。然而mTORC1抑制引起的負(fù)反饋?zhàn)饔脮?huì)導(dǎo)致蛋白激酶B(PKB/AKT)的激活，因此同時(shí)針對(duì)mTORC1和mTORC2的抑制可能可以起到更好的抗腫瘤效應(yīng)。
　　本研究通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，

2、探究mTORC1/2雙重抑制劑OSI-027和多柔比星聯(lián)合治療肝癌時(shí)的相互作用及其機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)OSI-027可同時(shí)下調(diào)mTORC1和mTORC2底物的磷酸化，包括4E-BP1、p70S6K及AKT(Ser473)，抑制肝癌細(xì)胞的增殖;OSI-027處理或沉默mTORC2基因均可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞發(fā)生G0/G1期細(xì)胞周期阻滯。相反，雷帕霉素處理或沉默mTORC1基因會(huì)導(dǎo)致AKT(Ser473)磷酸化水平的上調(diào)，對(duì)肝癌細(xì)胞則幾乎沒有抗增殖作用。