YKl-40協(xié)同TNF-α對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響及機(jī)制研究.pdf

1、心腦血管疾病目前已成為世界范圍內(nèi)首位致死性非傳染疾病。腦梗、急性心肌梗死、冠心病等疾病嚴(yán)重威脅人類的身體健康，同時(shí)給患者、家庭和社會(huì)帶來很大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，經(jīng)歷了“脂質(zhì)侵潤學(xué)說”、“平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說”、“血栓學(xué)說”、“內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙學(xué)說”等發(fā)展過程。目前大家廣泛接受是“血管的免疫炎癥反應(yīng)學(xué)說”，認(rèn)為許多天然和獲得性免疫反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。炎性因子在動(dòng)脈粥樣

2、硬化的發(fā)生和發(fā)展中的作用以及血管內(nèi)炎性細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要組成部分，是目前生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
　　YKL-40是一種分泌型糖蛋白，同殼質(zhì)酶一樣屬于18糖基水解酶家族。由于其肽鏈氨基端起始端包含了3個(gè)不同的氨基酸:酪氨酸(Y)、賴氨酸(K)和亮氨酸(L)，且相對分子量為40kDa，故而命名為YKL-40。YKL-40也被稱為人軟骨糖蛋白-39、38-kDa肝素結(jié)合糖蛋白、殼質(zhì)酶3樣1蛋白。近年來的研究表明，它在細(xì)

3、胞增殖、細(xì)胞分化、炎癥以及細(xì)胞外組織重塑等方面發(fā)揮著重要的作用。YKL-40的過表達(dá)與一系列疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，它可以激活腫瘤相關(guān)信號通路并促進(jìn)腫瘤血管生成，廣泛參與炎癥反應(yīng)，并可以作為成纖維細(xì)胞生長因子激活某些信號通路。但是目前為止，YKL-40的準(zhǔn)確生物學(xué)功能尚不明確。通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞可分泌YKL-40，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞中亦可以檢測到Y(jié)KL-40的mRNA高表達(dá)，說明YKL-40可

4、能在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過程中發(fā)揮了一定的作用。
　　血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血液與機(jī)體組織的物理屏障，廣泛參并調(diào)節(jié)血管各種生理病理過程。當(dāng)促炎因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞后，內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放細(xì)胞間粘附分子(intercellularadhesion molecule1，ICAM-1)以及血管細(xì)胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1)，吸引炎性細(xì)胞粘附并穿過內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)內(nèi)膜下炎癥反應(yīng)灶，促進(jìn)初始

5、階段動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和釋放ICAM-1與VCAM-1，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成起始階段的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
　　為了探究YKL-40是否對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎性作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程，我們首先用不同濃度的YKL-40干預(yù)刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)YKL-40并不能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1、VCAM-1等粘附分子，即YKL-40單獨(dú)作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)無顯著的促炎作用。但是我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用YK

6、L-40與 TNF-α共同干預(yù)刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后，可呈劑量依賴性和時(shí)間依賴性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)粘附分子。YKL-40對TNF-α的協(xié)同增強(qiáng)作用提示其可能是一種促動(dòng)脈粥樣硬化因子。而進(jìn)一步的研究證實(shí)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）參與YKL-40對TNF-α的協(xié)同增強(qiáng)作用。所以，本研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在動(dòng)脈粥樣硬化的早期，可以通過激活NF-κB信號通路，增強(qiáng)與炎癥因子TNF-α的協(xié)同作用，刺激血管