Etoposide和Teniposide誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá).pdf

1、心血管疾病是人類健康的頭號(hào)殺手，而動(dòng)脈粥樣硬化是心血管類疾病形成的主要病理。ABCA1是一種膜蛋白，主要介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)自由膽固醇的外流，外流的膽固醇最終形成成熟的HDL，進(jìn)而在肝臟中被代謝掉，因而，ABCA1減少膽固醇在巨噬細(xì)胞中的富集，阻止巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞分化。臨床與動(dòng)物模型研究表明ABCA1的表達(dá)能顯著地抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。
　　 ABCA1的表達(dá)調(diào)控受多種因素的影響，其中最重要的當(dāng)屬LXR通路。LXR具有兩種異

2、構(gòu)體，分別為L(zhǎng)XRα和LXRβ。LXR配體(如T0901317)刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)ABCA1的表達(dá)。當(dāng)配體結(jié)合到LXR受體時(shí)會(huì)引起LXR構(gòu)象的改變，而這一變化會(huì)增強(qiáng)LXR與另一受體-視網(wǎng)膜X受體(RXR)的結(jié)合，從而形成異二聚體，即LXR/RXR。這個(gè)異二聚體募集共激活因子如SRC-1，拋棄共抑制因子如NcoR1，與ABCA1啟動(dòng)子區(qū)域的LXRE(DR4)結(jié)合，從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。
　　 Etoposide和teniposide是DNA拓

3、撲異構(gòu)酶Ⅱ的抑制劑，目前用于臨床治療癌癥。本研究通過前期實(shí)驗(yàn)得知etoposide和teniposide能劇烈上調(diào)巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)。但是兩者只是作為一種常用的抗癌藥物，并沒有文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響。而ABCA1對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的影響則有比較多的研究，其表達(dá)上調(diào)能夠明顯降低生物體內(nèi)的膽固醇水平，進(jìn)而起到防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。因此，研究etoposide和teniposide對(duì)ABCA1表達(dá)的影響對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的防治具

4、有非常積極的意義。
　　 進(jìn)一步研究探明了etoposide和teniposide上調(diào)ABCA1轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的機(jī)理。首先，etoposide和teniposide可以作為L(zhǎng)XR的配體，通過刺激LXR/RXR復(fù)合體的形成，導(dǎo)致了ABCA1啟動(dòng)子活性的升高，進(jìn)而ABCA1表達(dá)上升。另外，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ表達(dá)的下降也導(dǎo)致了ABCA1表達(dá)的上升，表明etoposide和teniposide可以通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性來上調(diào)ABC