基于二相代謝的根皮苷在Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、根皮苷是一種二氫查耳黃酮，最早于蘋果中發(fā)現(xiàn)并分離得到，根皮苷廣泛存在于薔薇科植物中，在海棠，蘋果，移依中都有大量存在，近年研究表明，多穗柯和藏藥俄色中也含有大量的根皮苷。根皮苷作為世界上首個發(fā)現(xiàn)的SGLT抑制劑，能夠有效地抑制腎臟和小腸中的葡萄糖的重吸收，加大葡萄糖的排泄量，從而降低血糖。自根皮苷1835年首次分離得到后，始終活躍在糖尿病相關(guān)領(lǐng)域，近年來的研究表明，根皮苷能夠有效的降低糖尿病個體中的高血糖，改善脂代謝，治療因糖尿病造成的

2、腎臟，肝臟，眼睛，骨骼，神經(jīng)等并發(fā)癥。目前關(guān)于根皮苷的藥代動力學(xué)發(fā)面的科研工作相對缺乏。本實(shí)驗(yàn)旨在研究根皮苷在Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)。
　　本實(shí)驗(yàn)首先通過STZ（鏈脲佐菌素）及高熱量飼料聯(lián)合誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠產(chǎn)生Ⅱ型糖尿病癥狀。實(shí)驗(yàn)通過含蛋白質(zhì)12.1％，脂肪21.4％，碳水化合物20％的飼料喂食大鼠一月，誘導(dǎo)其產(chǎn)生胰島素抵抗，然后腹腔注射45 mg/kg的STZ，選擇性的破壞其胰島β細(xì)胞，造成高血糖。一月后進(jìn)行模型

3、驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其FBG，F(xiàn)INS，TC，TG值都高于對照組。通過ITT和IPGTT實(shí)驗(yàn)證明其胰島素敏感性降低，HOMA-IR指數(shù)顯著高于對照組，證明產(chǎn)生胰島素抵抗。驗(yàn)證結(jié)果表明，通過本方法得到的Ⅱ型糖尿病大鼠模型是科學(xué)合理的。
　　實(shí)驗(yàn)對STZ誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病給予口服根皮苷50、100、200 mg/kg三個劑量，對正常大鼠口服100 mg/kg根皮苷，24內(nèi)通過尾靜脈連續(xù)采血，血樣樣品經(jīng)過β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶水解，暴露其二相結(jié)

4、合形式中的根皮苷和根皮素。樣品經(jīng)過HPLC分析后，采用DAS2.0.1軟件處理，研究其藥代動力學(xué)。結(jié)果表明，口服后，血液中的根皮苷濃度極低，根皮素為主要存在形式。根皮苷的AUC(0-t)值分別為5.23±3.17 mg/L*h，6.78±2.93 mg/L*h和5.11±4.07mg/L*h，與濃度之間不存在線性關(guān)系，根皮素的AUC(0-t)值分別為15.88±4.26mg/L*h，31.64±18.92 mg/L*h和68.36±23

5、.87 mg/L*h，與濃度之間存在一定的線性關(guān)系。根皮苷的半衰期分別為8.17±12.27 min，0.42±0.33 min和0.64±0.24 min。根皮素的半衰期分別為0.38±0.22 min，0.79±0.19 min和0.88±0.14min。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)根皮苷的藥代動力學(xué)與正常大鼠相比存在明顯的差異，正常大鼠體內(nèi)檢測不到根皮苷存在，根皮苷和根皮素的AUC(0-t)都有所增加，根皮素的半衰期減少。
　　對正常

6、大鼠靜脈注射5、10和20 mg/kg的根皮苷，對Ⅱ型糖尿病大鼠靜脈注射10 mg/kg的根皮苷，在4小時內(nèi)通過頸靜脈取血，同批次樣品分別直接檢測和經(jīng)過酶水解，觀察其血液中原型藥物及二相代謝貢獻(xiàn)率，并探討靜脈給藥后的藥代動力學(xué)差異。通過口服和靜脈注射后的AUC計算根皮苷的生物利用度。結(jié)果表明，根皮苷在靜脈給藥后其利用率有明顯的增加，在血液中的濃度大大增加，酶處理后，根皮苷的濃度有所增加，并出現(xiàn)根皮素。根皮苷在酶處理前后的AUC(0-t)

7、值分別為66.4±39.1 mg/L/min，333.1±91.2 mg/L/min和516.4±249.3 mg/L/min;174.3±128.9 mg/L/min,525.3±132.5 mg/L/min和739.4±355.0mg/L/min。根皮素的AUC(0-t)值分別為38.8±16.3 mg/L/min，108.0±19.9mg/L/min和149.3±82.7 mg/L/min。三個劑量下，根皮苷的二相代謝貢獻(xiàn)率為分別

8、為69.0％、47.4％和41.9％。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)與正常大鼠有著顯著的差異，其AUC(0-t)面積明顯增加，半衰期縮短?？诜蟾ぼ赵隗w內(nèi)的生物利用度僅為5％，生物利用度極低。
　　實(shí)驗(yàn)建立了一種新的Ⅱ型糖尿病大鼠的構(gòu)建方法，并完成了根皮苷在正常大鼠和糖尿病大鼠體內(nèi)兩種給藥方式下的藥代動力學(xué)，采用二相代謝理念研究其代謝情況。實(shí)驗(yàn)表明，根皮苷經(jīng)過口服后生物利用率極差，口服和靜脈注射后都存在的明顯的二相代謝。根皮苷及