Filamin A對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌TKIs敏感性的影響.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河：IL醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)低。、一鬈jj囂氛一簽名渺武聊拂葺磁旨一日”。：j、?！瘢?，’‘河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注等內(nèi)容外，文中不包含其他人己發(fā)表或撰寫的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立

2、撰寫，文責(zé)自負(fù)。研究生虢旃’拭導(dǎo)師簽章：等緩旨、勁I多年；月習(xí)日中文摘要FilaminA對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌TKIS敏感性的影響摘要目的：肺癌依然是世界范圍內(nèi)癌性死亡最主要的原因，據(jù)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫GLoBOCAN2012的資料顯示，在2012年，全球約有141千萬新發(fā)癌癥病例，820萬患者死于癌癥，其中568％的癌癥患者以及649％的癌癥死亡患者來自于欠發(fā)達(dá)國家。非小細(xì)胞肺癌約占全部肺癌的85％。雖然醫(yī)療技術(shù)在過去20年取得質(zhì)的飛越，

3、但是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后依然很差，目前推薦的以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合一線化療方案有效率僅為20％，中位生存期為810個(gè)月，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗可使中位生存期輕微延長至12個(gè)月，以紫杉醇和培美曲塞為代表的二線化療方案有效率僅為8％9％，無疾病進(jìn)展期少于3—5個(gè)月。吉非替尼和厄洛替尼是一種可逆的小分子ATP類似物，最初設(shè)計(jì)用于抑制野生型表皮生長因子酪氨酸激酶，隨著臨床研究的深入，Paez和Lynch等的研究證實(shí)，腫瘤細(xì)

4、胞中EGFR基因突變與EGFRTKIs的敏感性相關(guān)，對(duì)表達(dá)EGFR活化突變(21位外顯子L858R突變和19位外顯子E746A750突變)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者敏感性較高。隨后EGFR基因突變即成為選擇肺癌病人或預(yù)測(cè)EGFRTKIs是否有效的重要指標(biāo)。在西方人群中具有這些活化突變的腫瘤占非小細(xì)胞肺癌的10％一15％，而在亞洲人群為40％。遺憾的是，盡管第一代TKIs對(duì)擁有EGFR活化突變的患者擁有良好的初始治療效果，但是大部分患者經(jīng)過9

5、14個(gè)月的治療后會(huì)進(jìn)入疾病進(jìn)展期。通過建立臨床前模型和從疾病進(jìn)展的患者身上獲取腫瘤組織等方法，讓我們獲知了一系列導(dǎo)致EGFRTKIs耐藥的機(jī)制，基因和信號(hào)異常都會(huì)導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，例如HER2擴(kuò)增、MET擴(kuò)增、PIK3CA突變、BRAF突變、NFl缺失和潛在的FGFR信號(hào)傳導(dǎo)。此外，耐藥的腫瘤會(huì)有組織學(xué)的改變，例如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌或者表皮間葉組織。然而更多的證據(jù)表明，發(fā)生于EGFR的二次突變進(jìn)而導(dǎo)致第790位點(diǎn)蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?T790