一個漢族家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化病致病基因的初步定位.pdf

1、研究目的：局灶節(jié)段性腎小球性硬化（focAland segmentAlglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）是以蛋白尿、腎病綜合癥和進行性腎功能衰竭為主要臨床特征的病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，它是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要腎小球疾病。家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化（familialfocAland segmentAlglomerulosclerosis，F(xiàn)FSGS）是FSGS中一種特殊類型，表現(xiàn)為家族中多個成員均有發(fā)病，遺傳方式包括了常染色體

2、顯形遺傳以及常染色體隱性遺傳。近年來，Daskalakis等研究發(fā)現(xiàn)超過18％的FSGS 有家族聚集現(xiàn)象，因此探究FFSGS的發(fā)病機制成為需要迫切解決的問題。
　　 目前，國外學(xué)者已證實FFSGS為單基因病。據(jù)已有報道，不同種族FFSGS的致病基因分別被定位于染色體19q13、1q25-q31、11q21-q22和6q12.3等部位，表明種族不同的患者，其致病基因不一樣。目前對于中國漢族人FFSGS 致病基因的研究尚未見報道。這

3、提示中國漢族人FFSGS 致病基因存在于其它位點的可能。闡明我國漢族人FFSGS的致病基因及其功能，將對該病發(fā)病機制的了解以及早期診斷和有效治療起到十分重要指導(dǎo)意義。
　　 本課題對一個延續(xù)三代、呈常染色體顯性遺傳的并經(jīng)臨床、實驗室及病理檢查證實為FFSGS 漢族人家系為對象，采用連鎖分析的方法對其進行基因定位，為尋找和克隆致病基因提供相應(yīng)的研究基礎(chǔ)。
　　 研究方法：對一個我國漢族人遺傳性腎病家系成員進行臨床、實驗室及

4、病理檢查，明確為FFSGS家系。采集家系成員外周靜脈血，采用酚-氯仿抽提法提取基因組DNA，選取合適的微衛(wèi)星標記進行基因組掃描，對基因分型數(shù)據(jù)進行兩點間連鎖分析、多點連鎖分析及單倍體分析。首先在目前已報道的FFSGS 相關(guān)區(qū)域選取合適的微衛(wèi)星標記進行基因組掃描，對數(shù)據(jù)進行兩點間連鎖分析如果未獲得陽性結(jié)果，則進一步擴大掃描范圍至全基因組，即在全基因范圍內(nèi)選擇常染色體上的微衛(wèi)星標記進行掃描。
　　 結(jié)果：對該中國漢族人家族性腎病家系

5、體檢并對2名蛋白尿成員腎臟活檢后，經(jīng)電鏡及皮膚活檢檢查后，排除一切可能繼發(fā)腎臟病的因素以及薄基底膜腎病和Alport 綜合征等遺傳性腎病，最終明確診斷為FFSGS家系。對已報導(dǎo)的FFSGS 致病區(qū)域（19q13、11q21-q22、6q12.3 以及1q25－q31）進行掃描后，未發(fā)現(xiàn)陽性Lod值，隨后進行全基因組掃描，最終在D1S484 處獲得最大Lod值，為Z=1.47（θ=0.00）。進一步做單倍體分析未發(fā)現(xiàn)陽性區(qū)域。D1S484

6、 所在染色體位置與現(xiàn)有國外報道不一致，但與本課題另一家系發(fā)現(xiàn)的陽性區(qū)域緊密相鄰，對后續(xù)工作起到一定的提示作用。
　　 結(jié)論：
　　 1.臨床篩查及實驗室、病理檢查證實該家系為FFSGS；
　　 2.該家系呈常染色體顯性遺傳，并有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象；
　　 3.本研究的初步結(jié)果基本已排除國外已報道的FFSGS致病區(qū)間，進一步證實FFSGS致病基因存在異質(zhì)性；
　　 4.本課題所得最大值位置與本課題另一家系