西羅莫司脂化物(Temsirolimus)脂質(zhì)體制備工藝研究.pdf

1、西羅莫司酯化物(Temsirolimus)是西羅莫司C-42位丙酸酯類衍生物，其抗腫瘤機(jī)制與西羅莫司相同，通過(guò)與FKBP-12結(jié)合并形成復(fù)合物，抑制mTOR激酶從而抑制多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷細(xì)胞周期從G1期到S期進(jìn)程，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤有很好的療效。但Temsirolimus的水溶性差，目前上市的Temsirolimus注射劑采用Tween80、PEG400和無(wú)水乙醇來(lái)增加

2、藥物的溶解度，在臨床應(yīng)用中存在易過(guò)敏、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)，同時(shí)藥物的無(wú)選擇性分布對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大的毒副作用，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。本課題旨在開(kāi)發(fā)能夠提高藥物溶解度，降低藥物毒副作用且方便臨床應(yīng)用的新型給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體具有無(wú)毒、無(wú)免疫原性、可改變藥物的體內(nèi)分布等優(yōu)勢(shì)，在抗腫瘤藥物載體方面表現(xiàn)出了的良好應(yīng)用前景。本課題以磷脂和膽固醇為膜材，制備了Temsirolimus脂質(zhì)體凍干制劑，主要研究方法和結(jié)果如下:
　　建立高效液相色譜法

3、測(cè)定Temsirolimus的含量，采用透析法將游離藥物與載藥脂質(zhì)體分離，測(cè)定其包封率，此方法精密度高，重現(xiàn)性良好。
　　采用薄膜分散法制備Temsirolimus脂質(zhì)體，對(duì)成膜溫度、超聲次數(shù)等制備過(guò)程中的主要工藝參數(shù)進(jìn)行了考察，確定最佳的制備工藝:成膜溫度為42℃、旋轉(zhuǎn)速度為120 rpm、水合時(shí)間為30 min、超聲次數(shù)為60次。以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)磷脂與藥物的質(zhì)量比、磷脂與膽固醇的質(zhì)量比及磷脂濃度進(jìn)行了單因素考察。

4、　　在此基礎(chǔ)上，采用響應(yīng)面分析法BBD模型對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化的處方為:磷脂與藥物的質(zhì)量比為20∶1，磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為14∶1，磷脂濃度為3％。按最優(yōu)處方制得的脂質(zhì)體包封率平均值為83.0％，與預(yù)測(cè)值83.3％相比僅有0.35％的相對(duì)誤差。
　　采用冷凍干燥技術(shù)制備Temsirolimus脂質(zhì)體凍干制劑。對(duì)預(yù)凍溫度、預(yù)凍時(shí)間、干燥時(shí)間等凍干過(guò)程中的主要工藝參數(shù)進(jìn)行了考察，確定最優(yōu)的凍干工藝，即采用速凍的方式進(jìn)行預(yù)凍，預(yù)凍溫度