溴代苯酚類海洋天然產(chǎn)物的合成設(shè)計(jì)與反應(yīng)研究.pdf

1、隨著人們生活水平的提高,2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升,嚴(yán)重威脅人類的生命健康。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是近幾年被證實(shí)的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。PTP1B能使磷酸化酪氨酸去磷酸化,在胰島素和瘦素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。研究表明,敲除小鼠體內(nèi)的PTP1B基因或運(yùn)用反義核苷酸(ASO)抑制其體內(nèi)的PTP1B蛋白及mRNA的表達(dá),能使小鼠對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng),而且其體重在高脂飲食中也不會(huì)增加。因此,對(duì)PTP1B小分子抑制劑

2、的研究已成為近年來(lái)胰島素增敏劑研究的熱點(diǎn)之一。
　　隨著高通量篩選技術(shù)的廣泛運(yùn)用及研究的不斷深入,目前已經(jīng)獲得了大量種類繁多的PTP1B抑制劑,其中研究最為深入的一類抑制劑是酪氨酸磷酸酯(pTyr)模擬物。pTyr模擬物包含眾多的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,如二氟亞甲基磷酸鹽類、O-羧甲基-水楊酸類、二草?；被郊姿犷?、苯并呋喃和苯并噻吩.苯氧乙酸類以及噻二嘩烷酮和異噻唑烷酮類等。盡管有不少抑制劑表現(xiàn)出較高的體外活性,但大部分抑制劑仍具有選擇

3、性差、細(xì)胞通透性差及口服生物利用度低等缺點(diǎn),故要使PTP1B抑制劑最終成為口服糖尿病治療藥物還需克服很多障礙。
　　近幾年研究發(fā)現(xiàn),海藻中分離出來(lái)的溴代苯酚類化合物具有較強(qiáng)的PTP1B抑制活性。例如:由紅藻多管藻Polsiphonia urceola中分離出來(lái)的5'-Hvdroxyisoavrain-villeol,對(duì)PTPlB的IC50為4.9uM。本研究的目的在于應(yīng)用逆合成分析方法建立一條合成該類化合物的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的合成路線,

4、并對(duì)其中涉及到的合成反應(yīng)和反應(yīng)條件進(jìn)行進(jìn)一步的研究探討。
　　本論文應(yīng)用逆合成分析方法并根據(jù)化學(xué)試劑、反應(yīng)條件等實(shí)際情況,設(shè)計(jì)了3條合成路線。路線1以原兒茶酸為原料,進(jìn)行甲基化、硝化、還原、重氮化溴代、還原、酯化、傅克反應(yīng)。路線2以藜蘆酸為原料,進(jìn)行酯化、溴代、還原、傅克反應(yīng)。路線3以香草醛為原料,進(jìn)行溴代、甲基化、還原、傅克反應(yīng)。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:路線1較為繁瑣,需使用價(jià)格較貴的原兒茶酸做原料,并用大量劇毒的硫酸二甲酯進(jìn)

5、行甲基化,由于會(huì)得到含較多雜質(zhì)的3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間體A),后續(xù)分離操作較為繁瑣。路線2對(duì)路線1進(jìn)行了簡(jiǎn)化,使用價(jià)格較為便宜的藜蘆酸做原料,合成的3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間體A),分離提純操作極其簡(jiǎn)便、安全;引入溴原子的反應(yīng),只需一步即可完成。合成路線3進(jìn)一步對(duì)合成路線2進(jìn)行了簡(jiǎn)化,以價(jià)格更為便宜的香草醛代替路線2中的藜蘆酸,使引入溴原子的反應(yīng)在低溫下即可進(jìn)行,且收率較高,后續(xù)步驟只需使用價(jià)格較便宜的硼氫化鈉來(lái)還原醛基

6、,更經(jīng)濟(jì)實(shí)用。在最后一步合成目標(biāo)產(chǎn)物時(shí),雖然3條路線選擇了不同的起始原料和反應(yīng)條件,但都得到了共同的特殊的未經(jīng)報(bào)道的產(chǎn)物:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯基]甲基-3,4-二甲氧基-5-溴苯,路線3在稀硫酸作用下還得到了特殊的醚:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲氧基]甲基-3,4-二甲氧基-5-溴苯。
　　總之,本論文通過(guò)設(shè)計(jì)不同的合成路線和實(shí)驗(yàn)條件,得到了特殊的未報(bào)道的產(chǎn)物:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯基]甲基-3,4-二甲氧基