無膦鈀催化Heck反應(yīng)合成二苯烯型類維A酸.pdf

1、類維生素A酸(類維A酸)是一種非類固醇小分子激素，目前的研究表明其在維持上皮細胞生長、分化和增殖有重要的調(diào)節(jié)作用，可用于粉刺、皮癬等多種皮膚病的治療。同時將其應(yīng)用于腫瘤的預(yù)防和治療也成為近年來醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點。類維A酸受體(RAR)和類維A酸X受體(RXR)是配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明類維A酸是通過與之結(jié)合并激活受體而表現(xiàn)活性并發(fā)揮作用的。因而尋找結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的，具有受體選擇性的類維A酸引起化學(xué)家的極大興趣。
　　 本論文主要進行具

2、有潛在受體選擇性的新型二苯烯類retinoids結(jié)構(gòu)設(shè)計和合成方法研究，并開發(fā)了一個重要醫(yī)藥中間體沙坦聯(lián)苯的合成工藝，取得了以下兩方面的研究結(jié)果：
　　 第一：考察了以二環(huán)己基胺作配體的無膦鈀催化Heck反應(yīng)條件，建立起一種新型的無膦鈀催化Heck反應(yīng)體系。應(yīng)用該體系可高收率(72[％]～84[％])，高立體選擇性(83[％]～95[％])合成二取代和三取代二苯烯類化合物。本文以2,4,5-三甲氧基苯乙烯、α-細辛腦為原料，合成

3、了4個尚未見文獻報道的二苯烯型類維A酸前體甲酯(3a,3b,4a,4b)，并且在溫和的水解體系(LiOH，THF:H2O =5:1)下順利得到了它們的水解產(chǎn)物類維A酸(5a,5b,6a,6b)。
　　 第二：開發(fā)了一個沙坦聯(lián)苯的高效的兩步合成工藝，總產(chǎn)率達67[％]。這條工藝具有以下幾個特點：(1)使用MnCl2為偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑，避免了昂貴的鈀催化劑的使用，大大降低了成本；(2)MnCl2催化的偶聯(lián)反應(yīng)可以使帶活化基團(CN，

4、CH=NR，oxazoline)的氯代芳烴順利的發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，并可有效的保護-CN；(3)通過對反應(yīng)中各種副產(chǎn)物成因的分析，有依據(jù)的對反應(yīng)條件進行了了優(yōu)化；(4)對產(chǎn)品的純化工藝做了改進，提出了一個分步結(jié)晶法的提純工藝，此方法避免了成本較高的柱色譜純化，以及能耗較高的減壓蒸餾方法。
　　 本論文共合成化合物12個，其中未見文獻報道的retinoid分子8個。用核磁氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)、紅外光譜(IR)和質(zhì)