Cep120基因和上Wdr34基因在初級(jí)纖毛生長(zhǎng)和Sonic Hedgehog信號(hào)通路傳導(dǎo)中作用的研究.pdf

1、本文分兩個(gè)部分進(jìn)行探討：
　　第一部分：與Talpid3相結(jié)合的中心體蛋白Cep120參與中心粒復(fù)制和小腦顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖
　　顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞（Granule neuron progenitors GNPs)在小腦的神經(jīng)元類型中最為豐富。浦肯野細(xì)胞分泌的刺猬因子（Sonic hedgehog Shh)參與顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖和小腦發(fā)育。Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo)依賴于從母體中心粒生長(zhǎng)出的初級(jí)纖毛。中心粒一個(gè)細(xì)胞周期只能

2、復(fù)制一次，負(fù)責(zé)有絲分裂器的組裝。最近研究表明，纖毛的功能和小腦形態(tài)發(fā)生相關(guān)，但中心粒的復(fù)制在小腦發(fā)育中的作用是未知的。本文研究表明，中心體蛋白Cep120非對(duì)稱地主要分布在子代中心粒并與另外一種中心體蛋白Talpid3(Ta3)相互作用。Cep120這種非對(duì)稱的定位依賴于Ta3。Cep120無(wú)效突變小鼠死于妊娠早期伴有心臟發(fā)育路徑異常。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)條件敲除Cep120可導(dǎo)致腦積水和嚴(yán)重的小腦發(fā)育不良，其主要原因是室管膜細(xì)胞不能生長(zhǎng)纖毛

3、和小腦顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞不能接收Shh信號(hào)的刺激從而不能增殖。細(xì)胞生物學(xué)研究表明，Cep120蛋白的缺失導(dǎo)致中心粒不能復(fù)制和纖毛不能生長(zhǎng)，這兩個(gè)因素共同導(dǎo)致Cep120突變小腦的嚴(yán)重發(fā)育不良。因此，我們的研究首次將中心粒復(fù)制必需的中心體蛋白和小腦的形態(tài)發(fā)生聯(lián)系起來(lái)。
　　第二部分：Wdr34基因參與鼠初級(jí)纖毛內(nèi)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和Sonic Hdgehog信號(hào)通路傳導(dǎo)
　　雙向轉(zhuǎn)運(yùn)（正向與逆向）動(dòng)力蛋白控制IFT系統(tǒng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)參與初級(jí)

4、纖毛的生長(zhǎng)和維持與Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo)。Wdr34基因是人體內(nèi)細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白Dynein2的中鏈，在人發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，然而目前并不確定Wdr34基因在發(fā)育過(guò)程中的具體作用機(jī)制。我們通過(guò)成功制作了小鼠Wdr34基因敲除小鼠的模型，發(fā)現(xiàn)Wdr34蛋白位于微管、中心粒和初級(jí)纖毛內(nèi)，通過(guò)影響逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能，致使初級(jí)纖毛的生長(zhǎng)異常，進(jìn)而抑制了Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo)，最后導(dǎo)致異常表型的發(fā)生。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)了Wdr34基因突變影響細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋