遺傳背景對痛風和-或高尿酸血癥影響的初探.pdf

1、背景:
　　隨著生活水平和健康意識的提高，高尿酸血癥和痛風的患病率呈逐年上升的趨勢，流行病學和實驗室研究均發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管疾病有密切聯(lián)系。臨床中觀察到一個家庭中有三例女性出現(xiàn)絕經(jīng)前發(fā)病的痛風，這和我們已經(jīng)知曉的高尿酸血癥和痛風的常見危險因素——女性通常在絕經(jīng)后發(fā)病迥然不同，特別是其中一例發(fā)病年齡僅為16歲，提示遺傳因素可能參與發(fā)病。
　　遺傳因素是高尿酸血癥和痛風已知的重要危險因素，遺傳背景可能是導致疾病個體化的原因之

2、一。全基因組連鎖分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)發(fā)現(xiàn)了眾多與血尿酸水平和痛風相關的位點，然而臨床觀察到的現(xiàn)象往往是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果，且多數(shù)情況下環(huán)境因素所占權重更大，因此GWAS研究發(fā)現(xiàn)的遺傳高危位點目前尚未應用于解釋特定人群痛風和高尿酸血癥的發(fā)生并指導臨床實踐。本次研究，我們旨在對于上述問題開展初步的探索。
　　目的:
　　1)通過對一個絕經(jīng)前發(fā)病女性痛風家庭的遺

3、傳學研究，探索與高尿酸血癥和痛風相關的遺傳因素;
　　2)在人群中初步探索痛風高危位點ABCG2 SNP rs2231142遺傳多態(tài)性對高尿酸血癥的影響，以及其它危險因素對遺傳因素影響的可能交互作用。
　　方法:
　　1)收集該家庭的病史、體格檢查和實驗室檢查等臨床資料，等位基因共享實驗和外顯子基因測序研究家族性青年性高尿酸性腎病的致病基因UMOD，RENIN，HNF1B和HNFJ3，以及Lesch-Nyhan綜合征的

4、致病基因HPRT1;外顯子測序篩查痛風和高尿酸血癥的相關位點ABCG2、SLC2A9、SLC22A12。
　　2)利用我院2008年職工健康體檢樣本，選擇去除肌酐清除率小于30ml/min/1.73m2的高尿酸血癥樣本（高尿酸血癥組），在性別、年齡、肌酐清除率和體質(zhì)指數(shù)匹配的尿酸正常者中按照1∶1～1∶2比例隨機抽取正常對照（正常對照組），采用ARMS-PCR法檢測rs2231142位點的基因型。配對回歸分析和交互分析研究該人群中

5、rs2231142的基因型分布、A基因頻率、A等位基因?qū)Ω吣蛩嵫Y的相關性以及其他因素與該位點的交互作用。
　　結果:
　　1)該家庭共四代，收集到完整臨床信息和血樣者共11人，男性6人，女性5人。痛風患者共3人，均為絕經(jīng)前女性，男性成員均無痛風或高尿酸血癥。等位基因共享實驗顯示RENIN基因在該家庭中存在共享，其他基因無共享，基因測序顯示RENIN，UMOD無有意義突變。HPRT1基因測序無突變。先癥者的ABCG2，SLC

6、2A9和SLC22A12基因存在多個遺傳多態(tài)性位點(single nucleotide polymorphism，SNP)，其中包括一個高尿酸血癥保護位點和高危危險rs2231137和rs2231142。該家庭中其他成員均存在上述位點。
　　2)本研究對象總體高尿酸血癥共296人，去除肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2者和不能完全匹配者后，高尿酸血癥組共196人，正常對照288人。配對研究人群總體的rs2231142的A等

7、位基因頻率為30.79％，高尿酸血癥組和尿酸正常組A等位基因頻率存在顯著差異（分別為39.03％和25.17％，p＜0.01）;A等位基因與高尿酸血癥顯著相關，0R=3.35(95％CI2.10～5.33，p＜0.01);相比CC基因型，CA基因型和AA基因型發(fā)生高尿酸血癥的OR分別為3.19(95％CI:1.99～5.12，p＜0.01)和4.85(95％CI2.13～11.00，p＜0.01);調(diào)整血脂、血壓、血糖后，A等位基因的高

8、尿酸血癥相對風險為3.37(95％CI2.07～5.47，p＜0.01)。亞組分析顯示:在男性、青年男性、老年女性，慢性腎功能(CKD)3期腎功能者，BMI＜28kg/m2者，A基因?qū)Ω吣蛩嵫Y的影響更加明顯，但這種影響在年輕女性中不明顯。
　　結論:
　　1)在此例絕經(jīng)前女性痛風家庭中，普遍存在高尿酸血癥和痛風的危險位點，ABCG2 SNP rs2231142，但排除了目前已知的單基因遺傳病。
　　2)在特定研究人群