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1、背景:腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)的中心環(huán)節(jié),其激活后可關(guān)閉消耗ATP的合成代謝途徑,啟動(dòng)產(chǎn)生ATP的分解代謝途徑,被稱為“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”。脂聯(lián)素是一種由脂肪組織分泌的膠原樣蛋白,具有調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝、抗炎、減輕動(dòng)脈硬化等多種生物學(xué)功能。AMPK是脂聯(lián)素信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子。腫瘤抑制因子LKB1是AMPK的上游激酶,可以磷酸化AMPK α亞單位活化環(huán)上的第172位蘇氨酸(Thr172)進(jìn)而激活A(yù)M
2、PK。LKB1可與熱激蛋白90(heat-shock protein 90,Hsp90)以及Hsp90的特異性亞基Cdc37形成復(fù)合物,而LKB1結(jié)合到Hsp90和Cdc37是穩(wěn)定LKB1所必需的。根赤殼菌素是大環(huán)抗真菌抗生素,是一類Hsp90抑制劑,能夠與Hsp90結(jié)合并干預(yù)其功能,從而影響LKB1的穩(wěn)定性。脂聯(lián)素和LKB1對(duì)AMPK活性有重要調(diào)節(jié)作用。
目的:研究脂聯(lián)素是否通過LKB1激活SD大鼠肝臟組織AMPK,進(jìn)而
3、調(diào)節(jié)體內(nèi)的能量代謝。
方法:(1)30只6周齡雄性SD大鼠隨機(jī)分為2組:普通飲食組(NC組)與高脂飲食組(HF組)各15只。NC組給予普通飼料,HF組給予高脂飼料。16周喂養(yǎng)結(jié)束后禁食并處死大鼠。分別測(cè)定體重(BW)、血清游離脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCH)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)等代謝指標(biāo)。采用ELISA方法測(cè)定血清總脂聯(lián)素。Western blot方法檢測(cè)肝臟組織中AMPKα、
4、P-AMPKα和P-LKB1蛋白表達(dá),計(jì)算AMPK活性(P-AMPKα/AMPKα)。(2)原代培養(yǎng)肝細(xì)胞,第四代肝細(xì)胞隨機(jī)分為三組:脂聯(lián)素組、根赤殼菌素+脂聯(lián)素組和對(duì)照組,前兩組分別給予脂聯(lián)素(10μg/ml)、根赤殼菌素(10μmmol/l)+脂聯(lián)素(10μg/ml)干預(yù),對(duì)照組未進(jìn)行任何干預(yù)。采用免疫熒光方法檢測(cè)各組肝細(xì)胞中AMPKα、P-AMPKα和P-LKB1的含量。實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次。兩組和多組之間的差異性比較分別采用t-檢驗(yàn)和單
5、因素方差分析(ANOVA),相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)。
結(jié)果:(1)與NC組比較,HF組大鼠BW、FFA、TG、FPG和FINS均增高(P<0.05),TCH無明顯變化(P>0.05)。(2)HF組血清中總脂聯(lián)素水平降低(P<0.05)。(3)與NC組比較,HF組大鼠肝臟組織P-AMPKα減少,AMPK活性下降(P<0.05),AMPKα蛋白則無明顯變化(P >0.05)。(4)HF組P-LKB1下降(P<0.
6、05)。(5)血清總脂聯(lián)素與P-AMPKα、P-LKB1呈正相關(guān)性,與大鼠BW、FFA、TG以及FPG呈負(fù)相關(guān)性。(6)原代肝細(xì)胞中,脂聯(lián)素能增加P-LKB1表達(dá)(P<0.05)。(7)脂聯(lián)素能激活原代肝細(xì)胞中AMPKα,而根赤殼菌素則抑制脂聯(lián)素激活A(yù)MPKα(P<0.05)。
結(jié)論:長(zhǎng)期高脂飲食導(dǎo)致血清總脂聯(lián)素水平下降,引起磷酸化的LKB1表達(dá)減少,降低肥胖SD大鼠AMPK的活性。脂聯(lián)素可能是通過LKB1調(diào)節(jié)AMPK活性
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