紫蘇異酮對肝癌細(xì)胞的放療增敏及其作用機(jī)制探討.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 0 級博士學(xué)位論文紫蘇異酮對肝癌細(xì)胞的放療增敏及其作用機(jī)制探討E x p l o r a t i o n o f t h e E f f e c ta n d M e c h a n i s m o fR a d i o s e n s i t i z a t i o no f I s o e g o m a k e t o n e o n H e p a t o c e l l u l a r課題來源： 自選課

2、題C a r c i n o m a C e l l s學(xué)位申請人導(dǎo) 師 姓 名專 業(yè) 名 稱培 養(yǎng) 類 型培 養(yǎng) 層 次所 在 學(xué) 院王 穎鄭文嶺生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)術(shù)型博士基因工程研究所2 0 1 3 年3 月2 8 日 廣州摘要肝癌患者中有一部分是H B V 陽性的，在手術(shù)或放化療等治療方案中應(yīng)注意輔以抗病毒、中藥保肝等輔助治療，區(qū)別不同的肝癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療有利于取得良好的治療效果，改善患者的預(yù)后。H B V 屬于嗜肝病毒科

3、，基因組為長約3 ．2 K b 的不完整雙鏈D N A ，長鏈為負(fù)鏈，短鏈為正鏈，其基因組包括4 個(gè)相互重疊的開放讀碼框，分別名為S 、C 、P 、X 區(qū)，X 區(qū)編碼的H B x 蛋白的二級結(jié)構(gòu)包含4 個(gè)( I t 螺旋，4 個(gè)1 3 片層，第1 0 5 ～1 4 8 位氨基酸富含負(fù)電荷，形成一亮氨酸鋅指結(jié)構(gòu)，這是反式激活因子非常典型的激活功能域，該結(jié)構(gòu)是H B x 蛋白反式激活功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。H B x 可以對包括H B V 在內(nèi)的多

4、種病毒和細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，如c - m y c 、c —f o s 、c - j u n 等基因，以及勞氏肉瘤病毒( R S V ) 長末端重復(fù)序列( L T R ) 、S V 4 0 早期啟動子以及p 5 3 基因啟動子，導(dǎo)致細(xì)胞周期以及增殖紊亂，干擾肝細(xì)胞的某些正?；虮磉_(dá)，這可能是H B V 病毒致癌的主要原因。諸多研究還表明，H B x 通過活化補(bǔ)體分子、誘導(dǎo)抗凋亡信號激活、阻斷D N A 損傷反應(yīng)等不同方式保護(hù)肝癌細(xì)胞逃

5、逸凋亡和D N A 損傷，產(chǎn)生對不良刺激的抗性以及多藥耐藥性。在遭遇外界刺激如紫杉酚處理時(shí)，H B x 通過阻斷核糖體蛋白L 1 1 和M D M 2的相互作用下調(diào)p 5 3 和p 2 1 ，使肝癌細(xì)胞逃逸正常凋亡，維持生長增殖，增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞對于藥物的抗性。此外H B x 還可上調(diào)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C D 4 6 和C D 5 9 ，從而抵抗補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒性對肝癌細(xì)胞H e p G 2 的殺傷。H B x 是參予多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分

6、子，是肝癌綜合治療中一個(gè)潛在的靶位點(diǎn)，本研究針對H B x表達(dá)情況不同的細(xì)胞分析I K 處理的差異，以期開發(fā)新的放療輔助藥物。檢測H B V 陽性肝癌細(xì)胞中H B x 蛋白對于放療敏感性的影響，對于制定針對性強(qiáng)且高效有益的治療方案降低可能存在的放療抗性是非常必要的。近年來大量研究表明，信號調(diào)控的紊亂是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要內(nèi)在原因，肝癌的發(fā)生涉及到多條分子通路的作用。放射性治療作為腫瘤治療重要手段之一，對于腫瘤治療有較為顯著的效果，能夠直