CT-1致心肌細(xì)胞肥大的機(jī)制探討及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究.pdf_第1頁
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1、背景與目的:心肌肥大是心肌細(xì)胞受到各種肥大刺激因子作用后產(chǎn)生的一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程,是機(jī)體為適應(yīng)過量負(fù)荷產(chǎn)生的一種適應(yīng)性、保護(hù)性措施。在這個(gè)過程中常常伴有心肌細(xì)胞體積增大、心肌纖維增生和胚胎基因的重新激活。由于心肌細(xì)胞出生之后不久即失去分裂增殖能力,所以這一過程并不伴有心肌細(xì)胞數(shù)目的增加。心肌肥大持續(xù)發(fā)展最終將導(dǎo)致心功能衰竭。 本課題將以乳鼠心肌細(xì)胞為研究對(duì)象,觀察CT-1作用下GATA4轉(zhuǎn)錄表達(dá)和結(jié)合活性的變化,分析其與其他

2、肥大刺激因子的差異機(jī)制及其獨(dú)特的致肥大機(jī)理。同時(shí)單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用CT-1相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷劑進(jìn)一步分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在這一過程中的作用。 材料和方法:應(yīng)用半定量RT-PCR及EMSA技術(shù),測(cè)定CT-1對(duì)大鼠心肌細(xì)胞GATA4mRNA及結(jié)合活性表達(dá)的時(shí)間、劑量依賴影響。通過單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用Parthenolide(STAT3通路阻斷劑)、U-0126(ERK通路阻斷劑)及LY294002(PI3K通路阻斷劑),分析GATA4兩指標(biāo)的表達(dá)

3、變化闡述三條信號(hào)通路在該過程中發(fā)揮的作用。 結(jié)果:1CT-1對(duì)GATA4結(jié)合活性的表達(dá)影響時(shí)間依賴實(shí)驗(yàn),0.1nmol/L的CT-1刺激后,GATA4結(jié)合活性在刺激10min后開始增加,到60min時(shí)達(dá)到最大值,180min下降至刺激前水平。劑量依賴實(shí)驗(yàn),GATA4結(jié)合活性在0.01nmol/L時(shí),灰度值較無刺激組略增高,0.1nmol/L時(shí)灰度值達(dá)到最高值,以后強(qiáng)度略減弱并維持該水平。()CT-1對(duì)GATA4mRNA表達(dá)影響時(shí)

4、間依賴實(shí)驗(yàn),0.1nmol/L的CT-1刺激后,GATA4mRNA表達(dá)是在3h出現(xiàn)顯著性增加,刺激6h以后均表現(xiàn)為極顯著性差異(P<0.01),6h以后各組間無顯著性差別;劑量依賴實(shí)驗(yàn),GATA4mRNA表達(dá)在CT-1的刺激濃度為0.01nmol/L以上時(shí)各組均表現(xiàn)為極顯著性增加(P<0.01)3通路實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,U0126可以增加CT-1刺激后GATA4mRNA(P<0.05)的表達(dá)和結(jié)合活性的增加,Parthenolide可以顯著降

5、低GATA4mRNA(P<0.01)和結(jié)合活性的表達(dá),應(yīng)用LY-294002后GATA4相關(guān)指標(biāo)與對(duì)照組無明顯差異。此外,Parthenolide可以抑制由U0126引起的GATA4mRNA表達(dá)的增加(P<0.01)及結(jié)合活性的增高。 結(jié)論:1CT-1可引起大鼠心肌轉(zhuǎn)錄因子GATA4結(jié)合活性的表達(dá)增強(qiáng),并且作用時(shí)間較早且迅速;2CT-1可引起大鼠心肌轉(zhuǎn)錄因子GATA4mRNA表達(dá)增強(qiáng),發(fā)揮作用的時(shí)間較結(jié)合活性的表達(dá)晚,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

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