妊娠婦女碘營養(yǎng)對妊娠期甲狀腺功能及后代智力發(fā)育的影響.pdf

1、第一部分 中國碘適量地區(qū)妊娠婦女碘營養(yǎng)調(diào)查:橫斷面研究
　　目的：
　　碘為人體必需的微量元素，進入體內(nèi)的碘主要被甲狀腺攝取和濃集，是合成甲狀腺激素的主要原料，而甲狀腺激素對人體細胞的代謝，器官的發(fā)育尤其是對胎兒、嬰幼兒大腦的生長發(fā)育至關(guān)重要。碘攝入量與甲狀腺疾病的患病率顯著相關(guān)。國際上多項研究表明，碘缺乏及碘過量均可以引起甲狀腺疾病患病率升高。2007年WHO提出妊娠婦女推薦的碘攝入量下限(＞150μg/L)為標(biāo)準(zhǔn)，很多文

2、獻報告的妊娠婦女的碘缺乏的患病率高達50％以上，并且有文獻報告即使輕度碘缺乏影響出生后代的智力發(fā)育。因此妊娠期碘營養(yǎng)狀態(tài)受到甲狀腺學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)學(xué)界的高度關(guān)注。
　　中國在1970年前是處于碘缺乏營養(yǎng)狀態(tài)，1996年開始施行“全民食鹽加碘”政策，因碘過量補充在2002年將食鹽碘含量進行了調(diào)整，并于2012年3月份我國全面修改了全民食鹽加碘法規(guī)，再一次降低了食鹽加碘的含量，因此中國經(jīng)歷了6年的碘過量和8年碘超足量時期。
　　本

3、研究組自2011年8月開始，在遼寧省三個碘適量地區(qū)妊娠＜8周妊娠婦女進行篩查，擬獲得在食鹽碘含量調(diào)整時第一批孕婦碘營養(yǎng)的基線資料，分析不同碘含量對孕婦甲狀腺功能的影響，為妊娠期碘營養(yǎng)的補充提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　方法：
　　一、研究對象
　　2011年8月至2013年12月，中國醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所在遼寧省沈陽市、大連市、丹東市19家醫(yī)院婦產(chǎn)科及婦幼保健院開展了妊娠期甲狀腺疾病及碘營養(yǎng)的流行病學(xué)調(diào)查。目前共篩查妊娠早期

4、婦女8598例。其中妊娠8周前孕婦8225例，擬妊娠婦女1542例（19-45歲），排除服用影響甲狀腺功能藥物，甲狀腺疾病個人史和家族史后，共7828例孕婦以及1410例擬妊娠婦女進行了數(shù)據(jù)分析。
　　篩查人群檢測血清促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺球蛋白(Tg)、尿碘(UIC)、尿肌酐(Cr)，并進行了問卷調(diào)查，結(jié)果異常者需再次復(fù)查確定。所有血

5、清指標(biāo)的檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒從美國羅氏公司購入。尿碘的測定采用砷鈰催化分光光度法（中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）。
　　全部數(shù)據(jù)通過項目網(wǎng)站轉(zhuǎn)成Excel表，應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。統(tǒng)計圖的制作采用Stata12.0以及GraphPad5.0軟件。對于正態(tài)分布的變量用(x)±s表示，組間比較應(yīng)用t檢驗或方差分析。對于非正態(tài)分布指標(biāo)用中位數(shù)表示。組間比較選用秩和檢驗。相關(guān)分析應(yīng)用Spearman秩相關(guān)檢驗。計

6、數(shù)資料的比較采用x2檢驗。采用有序logistic回歸分析計算OR值及95％CI。多組間的兩兩比較，采用矯正P值，以P＜0.008為有統(tǒng)計學(xué)差異，其余均采用P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)果：
　　擬妊娠婦女尿碘中位數(shù)(MUI)為164.1μg/L，尿碘/肌酐(UI/Cr)中位數(shù)為151.3μg/g，兩個值在擬妊娠婦女中的分布曲線幾乎重合。妊娠＜8周婦女MUI為152.6μg/L，UI/Cr中位數(shù)為85μg/g，UI/Cr

7、分布曲線明顯向左偏移。當(dāng)UI在140-220μg/L，UI/Cr在100-180μg/g時，高TSH血癥和低T4血癥的累積患病率最低。UI按照＜139，140-219，220-299，＞300μg/L分層，UI/Cr按照＜99，100-179，180-179，180-249，＞250μg/g分層，臨床甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥患病率、TPOAb和TgAb陽性率在UI:140-219μg/L時最低，分別為0.73％，2.55％，1.

8、08％，6.98％和10.30％;在UI/Cr分層中:UI/Cr在100-179μg/g時最低，分別為0.79％，2.64％，1.51％，7.55％和10.73％。當(dāng)UI＞300μg/L，UI/Cr＞250μg/g，F(xiàn)T4顯著下降，中位數(shù)分別為15.55和15.42pmol/L。UI＞300μg/L，亞臨床甲減(OR=2.45，95％CI:1.69-3.55)、TPOAb(OR=1.51，95％CI:1.69-3.55)和TgAb(OR

9、=1.41，95％CI:1.12-1.78)陽性風(fēng)險增加。UI/Cr＞250μg/g，亞臨床甲減(OR=2.48，95％CI:1.65-3.71)、TPOAb(OR=1.58，95％CI:1.18-2.11)和TgAb(OR=1.31，95％CI:1.01-1.70)陽性風(fēng)險增加。妊娠早期UI/Cr與TSH顯著正相關(guān)，R=0.15，與FT4呈顯著負(fù)相關(guān)，R=-0.19，p＜0.001，UI與TSH，F(xiàn)T4無相關(guān)性。
　　結(jié)論：

10、r>　　1、獲得碘充足地區(qū)孕早期婦女碘營養(yǎng)狀態(tài)及甲狀腺疾病患病率。
　　2、在妊娠早期，尿碘與尿碘/肌酐比值兩個指標(biāo)不能互相替代。
　　3、建議孕婦在妊娠早期，碘營養(yǎng)最佳參考范圍UI:140-219μ g/L，UI/Cr:100-179μg/g。
　　第二部分 妊娠及產(chǎn)后母體碘營養(yǎng)的動態(tài)變化
　　目的：
　　2007年，WHO技術(shù)顧問小組在第13屆國際甲狀腺大會上首次提出妊娠婦女碘營養(yǎng)狀態(tài)的評估標(biāo)準(zhǔn)，將孕婦

11、MUI在150-249μg/L設(shè)定為碘營養(yǎng)的最適量范圍，MUI＜150μg/L為碘缺乏;MUI250-499μg/L為碘超足量;MUI≥500μg/L為碘過量。然而這項標(biāo)準(zhǔn)并沒有明確是否在妊娠全程均適用。許多研究報告母體碘營養(yǎng)狀況在妊娠早、中、晚期并不一致。中國是碘充足地區(qū)，本研究組前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠中晚期MUI＜150μg/L的患病率超過50％，根據(jù)目前的研究報道，這些婦女的兒童后代智力將面臨危險。
　　

12、本研究擬對碘充足地區(qū)143例妊娠婦女的尿碘序列研究，探討妊娠期及產(chǎn)后期母體碘營養(yǎng)的動態(tài)變化，同時評估碘營養(yǎng)指標(biāo)UIC，UI/Cr, Tg，血清碘(SI)評價妊娠期碘營養(yǎng)的合理性。
　　方法：
　　2011年8月至2013年6月，中國醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所在遼寧省在丹東市第一醫(yī)院篩查827名擬妊娠婦女，222例妊娠婦女和60名學(xué)齡兒童，成人留取8:00-10:00血液標(biāo)本，并留取空腹第二次晨尿，兒童僅留取尿液標(biāo)本。排除臨床/亞臨

13、床甲狀腺功能亢進癥，臨床/亞臨床甲狀腺功能減退癥，TPOAb，TgAb陽性，鐵缺乏患者后，擬妊娠婦女共計600名納入分析，167名妊娠婦女進入隊列研究，排除了妊娠期流產(chǎn)，失訪＞3次的孕婦，最終納入的隊列樣本量為143例，分別在妊娠8周，12周，16周，20周，28周，36周，產(chǎn)后3個月，產(chǎn)后6個月進行隨訪。
　　篩查人群及隨訪人群在基線及各個隨訪時點均檢測血清促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TP

14、OAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺球蛋白(Tg)、尿碘(UIC）、尿肌酐(Cr)，并于妊娠8周，20周，36周，產(chǎn)后6個月測定血清無機碘，結(jié)果異常者需再次復(fù)查確定。所有甲狀腺功能指標(biāo)的檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒從美國羅氏公司購入。尿碘的測定采用砷鈰催化分光光度法（中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）。血清無機碘測定采用電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)方法進行測定。
　　全部數(shù)據(jù)輸入Excel表，應(yīng)用SPSS17.0軟件

15、進行統(tǒng)計學(xué)分析，GraphPad Prism5.0進行圖形繪制。對于正態(tài)分布的變量用(x)±s表示，組間比較應(yīng)用t檢驗或方差分析。對于非正態(tài)分布指標(biāo)用中位數(shù)表示。組間比較選用秩和檢驗。建立ROC曲線，應(yīng)用ROC曲線下面積比較試驗評價指標(biāo)。多組間的兩兩比較，采用矯正P值，以P＜0.001為有統(tǒng)計學(xué)差異，其余均采用P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)果：
　　隊列人群MUI在妊娠8周時最高，隨著妊娠周數(shù)增加而逐漸下降，從183.6

16、μg/L(妊娠8周)下降到104.2μg/L（妊娠36周），并且持續(xù)到產(chǎn)后3個月(MUI=95.3μg/L)。血清無機碘在妊娠和產(chǎn)后期的變化(SI)與UI/Cr的變化是一致的，在妊娠8周最低63.53μg/g（UI/Cr:105.2μ g/g），20周時顯著上升至106.53μ g/g(UI/Cr:159.4μg/g)，36時下降至84.67μg/g（UI/Cr:136.3μg/g），產(chǎn)后6個月下降至73.45μg/g（UI/Cr:11

17、0.3μg/g）。應(yīng)用24小時尿碘排泄量(UIE)作為金標(biāo)準(zhǔn)，建立UI，UI/Cr，Tg，SI的ROC曲線，曲線下面積:對碘缺乏的診斷:UI/Cr為0.92(95％CI0.85-0.98)，SI為0.78(95％ CI0.68-0.88);診斷碘過量:SI為0.82(95％ CI0.71-0.93)，UI/Cr為0.75(95％ CI0.62-0.87)。以上曲線下面積均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。對于UI作為檢驗指標(biāo)，ROC曲

18、線下面積為分別為0.61(P=0.11)和0.65(P=0.08)，TG分別為0.54(P=0.53)和0.53(P=0.74)。
　　結(jié)論：
　　1、應(yīng)用UIC不能客觀反映中國妊娠婦女碘營養(yǎng)狀態(tài)，造成了妊娠婦女中晚期碘缺乏患病率增高的假象。
　　2、UI/Cr能更好的反映24小時尿碘分泌及循環(huán)中碘營養(yǎng)狀態(tài)，是妊娠及產(chǎn)后期評價母體碘營養(yǎng)狀態(tài)的合理指標(biāo)。
　　第三部分 妊娠期及產(chǎn)后母體碘營養(yǎng)對后代智力發(fā)育的影響

19、r>　　目的：
　　人類腦發(fā)育的兩個關(guān)鍵時期為胎兒期和出生后兩年內(nèi)。研究證明，胎兒期的腦發(fā)育依賴母體和胎兒兩方面的正常甲狀腺功能，妊娠期間母親的甲狀腺激素可以通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，妊娠12周以前，胎兒甲狀腺尚無功能，主要由母親提供甲狀腺激素，以后隨著胎兒自身的甲狀腺功能逐漸完善，母體提供的甲狀腺激素逐漸減少，但胎兒合成甲狀腺素所需要的碘元素必須由母親供給，因此，妊娠期母親碘營養(yǎng)水平對胎兒自身甲狀腺激素合成至關(guān)重要，尤其在妊娠中晚期

20、。人類出生后腦發(fā)育的關(guān)鍵期是在出生后2-3年之內(nèi)，但生后半年之內(nèi)是大腦發(fā)育最重要、生長最迅速的時期。出生后的生長發(fā)育尤其腦發(fā)育所需要的甲狀腺激素只能由嬰幼兒自己的甲狀腺合成和分泌，但對于母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒來說，其合成甲狀腺激素所必須的碘元素只能由母乳提供。已有研究證明，為保證嬰幼兒的正常發(fā)育，每天大約需要乳汁500-800ml，乳汁中碘濃度應(yīng)維持在100-200ug/L才能保證嬰幼兒對碘的需求量。
　　本研究組擬從孕婦不同時期的碘營

21、養(yǎng)水平，胎盤和臍帶血碘營養(yǎng)水平，乳汁碘營養(yǎng)水平來分析對其后代兒童1歲時的智力發(fā)育及運動發(fā)育的影響，為妊娠期和哺乳期碘營養(yǎng)的合理范圍提供參考依據(jù)。
　　方法：
　　一、研究對象
　　2011年8月至2013年12月，中國醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所在遼寧省沈陽市、大連市、丹東市19家醫(yī)院婦產(chǎn)科及婦幼保健院開展了妊娠期甲狀腺疾病及碘營養(yǎng)的的流行病學(xué)調(diào)查，篩查妊娠＜8周孕婦，排除臨床/亞臨床甲狀腺功能亢進癥，臨床/亞臨床甲狀腺功能減

22、退癥，甲狀腺自身抗體陽性后，形成兩部分隊列研究，一部分為丹東隊列143人分別在妊娠8周，12周，16周，20周，28周，36周，產(chǎn)后3個月，產(chǎn)后6個月進行隨訪。分別留取了每一隨訪時點母親的血清和尿液，并留取胎盤組織，臍帶血，產(chǎn)后1個月、3個月、6個月的乳汁。兒童留取新生兒足跟血，并應(yīng)用貝利法測定兒童1歲時的智力發(fā)育評分和運動發(fā)育評分。另一部分535例孕婦根據(jù)妊娠8周時篩查的碘營養(yǎng)水平分為低碘干預(yù)組，低碘組，碘適量組和高碘組。在妊娠20周

23、，30周進行隨訪。母親留有學(xué)清和尿液，兒童測定一歲時智力發(fā)育評分和運動發(fā)育評分。
　　篩查及隨訪人群檢測血清TSH、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺球蛋白(Tg)、尿碘(UIC)、尿肌酐(Cr)，并進行了問卷調(diào)查，結(jié)果異常者需再次復(fù)查確定。所有血清指標(biāo)的檢測均采電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒從美國羅氏公司購入。尿碘的測定采用砷鈰催化分光光度法（中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）。胎盤

24、和乳汁均應(yīng)用(ICP-MS)的方法測定碘元素含量。
　　低碘干預(yù)組給予含有150微克/片碘的29多元維生素（善存，美國惠氏公司）進行干預(yù)治療，每天一片，從妊娠8周開始服用。
　　全部數(shù)據(jù)通過項目網(wǎng)站轉(zhuǎn)成Excel表，應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于正態(tài)分布的變量用(x)±s表示，組間比較應(yīng)用t檢驗或方差分析。對于非正態(tài)分布指標(biāo)用中位數(shù)表示。組間比較選用秩和檢驗。相關(guān)分析應(yīng)用Spearman秩相關(guān)檢驗。以P＜0.0

25、5為有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)果：
　　T1期UI按照＜139，140-219，220-299，＞300μg/L分層，UI/Cr按照＜99，100-179，180-249，＞250μg/g分層，T1期TSH隨著UI增高而逐漸增高，當(dāng)UI＞300μg/g時，T1期TSH顯著升高（中位數(shù):1.81mIU/L，趨勢P值=0.001），F(xiàn)T4逐漸下降，趨勢P值=0.056。T1期TSH隨UI/Cr升高呈顯著升高，F(xiàn)T4逐漸下降，趨勢P值

26、均＜0.001。T2期，T3期，TSH和FT4各組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。按照妊娠三期碘營養(yǎng)均保持在碘缺乏，碘適量和碘過量狀態(tài)，按照UI/Cr劃分碘過量組FT4在T1期為15.19pmol/L，T2期為11.05pmol/L，T3期為10.24 pmol/L，顯著低于碘缺乏組及碘適量組，TSH在T2期為1.13mIU/L，T3期為1.19 mIU/L，顯著低于碘缺乏組及碘適量組。碘缺乏組出現(xiàn)T3期TSH，F(xiàn)T4均升高。按照UI劃分過量組FT4

27、在T1期為15.06pmol/L，T2期為11.22pmmol/L，T3期為9.51 pmmol/L，顯著低于碘缺乏組及碘適量組，TSH無顯著差異。在碘缺乏及碘適量組，TSH及FT4均無顯著差異。
　　根據(jù)PDI及MDI四分位點進行分層，PDI分?jǐn)?shù)最低組，乳汁碘含量(2.27 vs4.40mg/g，P＜0.001)，新生兒體重（3.3±0.48 vs3.7±0.40 kg）顯著低于高分組。臍帶血TSH，孕36周FT4，UI，UI/

28、Cr,孕28周UI，UI/Cr顯著高于高分組，P＜0.001。MDI分?jǐn)?shù)最低組，乳汁碘含量顯著低于高分組(1.79 vs4.01，P＜0.001)。臍帶血TSH，孕28周TT4顯著高于高分組，P＜0.001。低碘組干預(yù)組T2期，T3期UI、UI/Cr, FT4，顯著高于低碘對照組，PDI(120 vs119.3)，MDI(119.5 vs116.3)無明顯差異。低碘干預(yù)組MDI評分顯著高于碘過量組(119.5 vs109.4)。低碘對照

29、組與碘適量組PDI(119.3 vs120.7)與MDI(116.3 vs113)評分無顯著差異。妊娠晚期碘過量組PDI顯著低于碘適量組和低碘組(110.1 vs119.8，122.7)。
　　結(jié)論：
　　1、妊娠早期碘營養(yǎng)狀態(tài)僅影響妊娠早期甲狀腺功能。
　　2、妊娠期碘營養(yǎng)狀態(tài)主要影響FT4水平，對于妊娠期全程碘缺乏的患者對甲狀腺功能無明顯影響，對于全程碘過量孕婦會引起FT4下降。
　　3、妊娠中晚期碘缺乏不會