基于代謝酶的威麥寧膠囊與多潘立酮相互作用研究.pdf

1、威麥寧膠囊為金蕎麥干燥根莖中含有的抗癌活性成份，經(jīng)醇提水沉方法提取后制得的國家二類中藥新藥保護品種。具有清熱解毒、活血化瘀、驅(qū)邪扶正等作用。臨床上主要用于不適宜放、化療肺癌患者的治療，可增加患者的免疫力。
　　由于威麥寧膠囊是剛上市藥品，臨床研究相對較少。但已經(jīng)有相關(guān)的文獻報道了從金蕎麥的根莖中能夠提取出抗癌活性物質(zhì)，且含量較高。威麥寧膠囊又是從金蕎麥根莖中提取制成的抗癌藥物，中國藥典中已將表兒茶素的含量作為金蕎麥的質(zhì)量標準，因此

2、本課題選擇根莖中含量較高的抗癌活性成份原花青素B2和表兒茶素作為研究對象進行研究，為威麥寧膠囊臨床用藥，以及后期的科研研究提供一些數(shù)據(jù)支持。
　　為了測定威麥寧膠囊中原花青素B2、表兒茶素的含量，采用高效液相色譜法，ZorbaxSB-C18色譜柱，乙腈-0.04％磷酸水溶液為流動相，1.0 mL/min的流速，檢測波長為280 nm，柱溫30℃，進樣量10μL，由于原花青素B2和表兒茶素極性相近，所以采用梯度洗脫，使兩峰拉開。結(jié)果

3、顯示，原花青素B2和表兒茶素的標準曲線分別為A原花青素B2=7047.3 C-1066(r=0.9998)，A表兒茶素=7321.9 C-601.43(r=0.9999)，加樣回收率分別為93.56％(RSD4.36％)、99.34％(RSD4.14％)。威麥寧膠囊3個批次中原花青素B2、表兒茶素的平均含量分別為1.44 mg/粒、0.96 mg/粒。因此，威麥寧膠囊三個批次中原花青素B2和表兒茶素的含量相近。該方法簡便、準確、重復(fù)性好

4、，可為威麥寧膠囊提供質(zhì)量控制方法，為后期實驗提供含量的數(shù)據(jù)。
　　采用高效液相色譜法檢測原花青素B2和表兒茶素藥物濃度測定方法，并通過平衡透析法測定二者在體外血漿蛋白結(jié)合率。結(jié)果顯示，在低、中、高3個濃度下，原花青素B2在人和大鼠體外血漿中的蛋白結(jié)合率分別為(44.21±2.80)％、(52.60±1.92)％、(48.11±3.09)％和(82.88±3.24)％、(80.19±2.53)％、(79.95±3.19)％。表兒茶素

5、在人和大鼠體外的血漿中的蛋白結(jié)合率分別為(47.12±2.85)％、(55.03±2.47)％、(43.69±1.53)％和(74.74±4.28)％、(75.63±3.25)％、(73.82±3.63)％。HPLC法簡便、可靠、穩(wěn)定。原花青素B2和表兒茶素在大鼠、人體外血漿屬中等結(jié)合型藥物，無明顯的濃度依賴性，但原花青素B2和表兒茶素與大鼠的血漿蛋白結(jié)合率高于人的血漿蛋白結(jié)合率，說明存在種屬差異性。
　　采用Cocktail探針

6、藥物法探討了威麥寧膠囊對大鼠體內(nèi)六種CYP450酶活性的影響，為威麥寧膠囊臨床可能聯(lián)合用藥時相互作用提供依據(jù)。分別選用甲苯磺丁脲(CYP2C6)、氯唑沙宗(CYP2E1)、茶堿(CYP1A2)、咪達唑侖(CYP3A2)、奧美拉唑(CYP2D1)、右美沙芬(CYP2D2)作為六個亞型酶的探針底物。每日早晨灌胃臨床等劑量的威麥寧膠囊，采用液質(zhì)聯(lián)用色譜法(LC-MS/MS)測定給藥前后大鼠體內(nèi)六種混合探針的血藥濃度，計算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，

7、威麥寧膠囊連續(xù)給藥2周后，與給藥前相比，奧美拉唑、咪達唑侖(p＜0.05)和右美沙芬代謝明顯減慢，茶堿、甲苯磺丁脲、氯唑沙宗的代謝無顯著性差異。因此，威麥寧膠囊對大鼠體內(nèi)CYP2D1、CYP3A2、CYP2D2(相對應(yīng)的人體內(nèi)的CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6)三個亞型酶有抑制作用，對CYP1A2、CYP2C6、CYP2E1（相對應(yīng)人體內(nèi)的CYP1A2、CYP2C9、CYP2E1）三個亞型酶的活性無顯著影響。
　　為了研

8、究威麥寧膠囊對多潘立酮藥動學(xué)的影響。選用8只大鼠連續(xù)10天灌胃威麥寧膠囊(1.6 g/kg)，并在給威麥寧膠囊前一天和最后一天灌胃多潘立酮片(4 mg/kg)，用液質(zhì)聯(lián)用色譜法(LC-MS/MS)測定大鼠體內(nèi)多潘立酮的血藥濃度，計算藥動學(xué)參數(shù)，并比較大鼠給藥前后主要藥動學(xué)參數(shù)的差異性。結(jié)果顯示，威麥寧膠囊給藥后，多潘立酮的Tmax、Cmax、 AUC0-t值較沒有給威麥寧膠囊時有明顯的增高(P＜0.05)，其他藥動學(xué)參數(shù)無顯著性差異。因