山東省耐藥結(jié)核病的流行及特征.pdf

1、近年來，全球結(jié)核病控制面臨的一個日益突出的問題是耐藥結(jié)核病(drugresistant tuberculosis，DR-TB，尤其是耐多藥結(jié)核病的流行(multidrug resistanttuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐多藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR TB)的出現(xiàn)。根據(jù)WHO(world health organization，WHO)2013年最新統(tǒng)

2、計數(shù)顯示，2012年全球約有1300萬例現(xiàn)患肺結(jié)核患者，860萬新發(fā)病例。3.6％的新發(fā)病例和20.2％的復(fù)治病例是MDR TB，2012年估計全球MDR TB病例45萬，其中9.6％的MDR TB是XDR TB，截止到2013年，全世界已有92個國家報告了至少1例XDR TB。
　　我國是全球22個結(jié)核病高負擔國家之一，也是WHO認定的27個耐多藥/廣泛耐多藥結(jié)核病高負擔國家之一。根據(jù)2010年第五次全國結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報

3、告顯示，全國活動性、涂陽和菌陽肺結(jié)核患病率分別為459/10萬、66/10萬和119/10萬;據(jù)此估算，2010年全國15歲及以上人口中有活動性肺結(jié)核患者499萬（471萬～527萬），菌陽肺結(jié)核患者129萬（112萬～147萬）。另據(jù)2007-2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查數(shù)據(jù)，我國涂陽肺結(jié)核病人中總耐藥率37.79％，耐多藥率為8.32％，總廣泛耐藥率為0.68％;據(jù)此估計，我國年新發(fā)MDR結(jié)核病例高達11萬例，居全球首位。

4、r>　　山東省位于中國東部沿海，是全國第二大省，入口9600萬。1992年山東省開始引入WHO推薦的DOTS(directly observed therapy shortcourse，DOTS)策略，1997年山東省實現(xiàn)了以縣級為單位DOTS策略全覆蓋，2005年10年規(guī)劃中期評估結(jié)核病治愈率已超過90％。2008年10月山東省在聊城市開始耐多藥結(jié)核病項目管理試點工作，2009年1月開始臨沂、棗莊、德州、濱州4個地市參與全球基金耐多藥

5、結(jié)核病項目，開始了MDR TB的規(guī)范化診斷、治療和管理。全省140個縣（市、區(qū)）中，僅4個縣作為國家的4個監(jiān)測點參加了國家的耐藥性基線調(diào)查，其結(jié)果并不能準確代表山東省耐藥結(jié)核病的流行情況。本研旨在更全面地研究山東省耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀，并分析耐藥結(jié)核病形成的危險因素，從而為制定山東省耐藥結(jié)核病的防治策略提供重要理論依據(jù)。
　　本研究的第一部分內(nèi)容中，我們在山東省18個結(jié)核病監(jiān)測哨點縣開展了以人群為基礎(chǔ)的結(jié)核病人的耐藥流行現(xiàn)狀研究。在

6、2007年3月1日-2009年3月31日期間18個結(jié)核病監(jiān)測哨點實驗室收到肺結(jié)核可疑患者送檢痰標本8641份，成功分離了1787株結(jié)核桿菌（分離于1787名肺結(jié)核患者）。研究發(fā)現(xiàn)對一線抗結(jié)核藥物的總耐藥率為18.5％(95％CI，16.1-20.3)，初始耐藥率為17.6％(95％CI，15.9-19.6)，復(fù)治耐藥率為28.8％(95％CI，21.7-37.1)，總耐多藥率為3.6％(95％CI，2.9-4.6)，其中20.0％(95

7、％CI，11.9-31.4)的MDR菌株是XDR菌株。MDR菌株中，70.8％(95％CI，58.2-81.4)的菌株對氟喹諾酮類藥物耐藥。與山東省1997年的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)比較，結(jié)核菌總耐藥率、復(fù)治耐藥率和耐多藥率都明顯下降，提示在過去的10多年間，結(jié)核病DOTS策略的實施是有效的。但初始耐藥率保持穩(wěn)定17.6％(95％CI，15.9-19.6)，提示應(yīng)早期引入快速的藥敏試驗方法和加強病例管理以預(yù)防耐藥結(jié)核病的傳播。另外考慮到MDR病例

8、中氟喹諾酮類藥物耐藥率比較高，提示MDR TB患者在治療過程中，不僅需要有效地治療方案，而且應(yīng)加強二線藥物的管理和使用。
　　本研究的第二部分為三節(jié)。第一節(jié)中，我們針對山東省胸科醫(yī)院就診的結(jié)核病人開展了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的結(jié)核病耐藥情況研究。山東省胸科醫(yī)院是山東省唯一的省級結(jié)核病防治的?？漆t(yī)院。通過回顧性分析2006年1月-2011年7月期間，結(jié)核病實驗室分離的3442株結(jié)核桿菌藥敏譜（分離于3442名結(jié)核病患者），我們發(fā)現(xiàn)，對一線抗結(jié)

9、核藥物的總耐藥率為23.7％(95％CI，22.3-25.2)，耐多藥率為8.5％(95％CI，7.6-9.5);對二線藥物的總耐藥率為19.6％(95％CI，18.3-21.0)，廣泛耐多藥率1.2％(95％CI，0.9-1.6)。通過與1994年以來的耐藥數(shù)據(jù)進行比較，我們發(fā)現(xiàn)十幾年來醫(yī)院就診結(jié)核病人總耐藥率呈顯著的下降趨勢。同時，我們也觀察到2006-2011年期間每年結(jié)核病人的總耐藥率也呈現(xiàn)緩慢下降趨勢，提示近幾年來山東省正在實

10、施的結(jié)核病控制策略是有效的。另外本研究觀察到2006至2011年，做結(jié)核菌藥敏的菌株數(shù)量占本年度分離獲得菌株數(shù)量的比例呈顯著下降趨勢;鑒于到醫(yī)院就診的患者中復(fù)治病人占的比例相對比較高(19％)，結(jié)核病人的總耐藥率也比較高(23.7％)，因此建議醫(yī)院對分離的菌株盡可能進行藥敏試驗(DST)，根據(jù)DST結(jié)果指導(dǎo)臨床結(jié)核病的治療，從而提高患者的治愈率。第二節(jié)中，通過病例對照研究，我們發(fā)現(xiàn)任一藥物耐藥及MDR都與復(fù)治(任一藥物耐藥OR值8.72

11、，MDR OR值16.7)和年輕人（年齡＜55歲）有關(guān)。因此建議臨床醫(yī)生在診治醫(yī)院就診的患者過程中，應(yīng)高度關(guān)注兩類群體，應(yīng)及時篩查耐藥患者或MDR TB患者。第三節(jié)中，我們用208株MDR菌株評估了應(yīng)用gyrA、rrs、tlyA基因突變預(yù)測左氧氟沙星(LEV)和阿米卡星(AMK)以及卷曲霉素(CAP)的準確性。研究發(fā)現(xiàn)gryA突變能預(yù)測77.8％的LEV耐藥菌株，特異性100％。rrs突變能分別預(yù)測71.4％的AMK表型耐藥和53.6％

12、 CAP表型耐藥，特異性分別為100.0％和93.9％，tlyA能預(yù)測14.3％CAP耐藥，特異性為100％。rrs和tlyA基因突變相結(jié)合能預(yù)測64.3％的CAP耐藥，特異性為93.9％。最后，gyrA，rrs和tlyA相結(jié)合能預(yù)測68.9％的pre-XDR TB和63.4％ XDRTB。然而，rrs預(yù)測CAP耐藥性的陽性預(yù)測值57.7％、gyrA預(yù)測LEV耐藥的陰性預(yù)測值74.5％，并不是很理想。本研究數(shù)據(jù)支持應(yīng)用gyrA和rrs突

13、變預(yù)測FQs和AMK的耐藥性。建議在醫(yī)院里檢測二線藥物的耐藥性應(yīng)該將分子生物學方法和傳統(tǒng)的DST方法相結(jié)合來進行檢測。
　　除耐藥結(jié)核病外，臨床肺外結(jié)核病(extrapulmonary tuberculosis,EPTB)的診斷和治療也是影響結(jié)核病治愈率的重要因素。本研究第三部分內(nèi)容中，我們調(diào)查了在山東省胸科醫(yī)院就診的結(jié)核病人中肺結(jié)核(PTB)和肺外結(jié)核(EPTB)的流行情況及危險因素。2007年2月-2008年12月期間在山東省

14、胸科醫(yī)院住院的810例結(jié)核菌培養(yǎng)陽性的結(jié)核病患者，通過查閱病歷進行回顧性分析，研究結(jié)果顯示603例(74.4％)是PTB，207例(25.6％)是EPTB;危險因素分析表明農(nóng)民更容易患EPTB。肺外結(jié)核中排在首位的是結(jié)核性胸膜炎111例(50.9％)，其次是粟粒性結(jié)核24例(11.0％)，淋巴結(jié)核19例(8.7％)。通過對41例肺結(jié)核合并肺外結(jié)核病患者分離于肺部標本和肺部以外器官的菌株進行基因分型，發(fā)現(xiàn)92.7％(38/41)的菌株基因