米屈肼臨床前藥學(xué)研究及人體藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化初步研究.pdf

1、米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)是一種新型心臟保護(hù)藥，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類似物。由拉托維亞有機(jī)合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)保護(hù)性銷售，2002年在俄羅斯聯(lián)邦上市。其劑型有膠囊(250mg、500mg)和注射劑(500mg·mL-1)。近年來(lái)，美國(guó)、日本及西歐對(duì)其作用機(jī)理、臨床療效進(jìn)行了初步研究，在我國(guó)尚未上市，按我國(guó)新藥注冊(cè)管理辦法，應(yīng)屬國(guó)家3.1類新藥。鑒于米屈肼在臨床上的良好療效和較高

2、的安全性，為該新藥在我國(guó)上市后提供可靠的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，我們對(duì)其原料藥、膠囊、注射液進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并建立了血液濃度、尿藥濃度的檢測(cè)方法，設(shè)計(jì)了中國(guó)人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)化方案，以進(jìn)行中國(guó)人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，為臨床用藥提供依據(jù)。 一、米屈肼臨床前藥學(xué)研究部分 米屈肼原料藥的質(zhì)量研究：首先通過(guò)元素分析、紅外吸收光譜、核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜、粉末X-光衍射、以及熱重分析進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證；據(jù)該品的合成工藝中所

3、用溶劑，按ICH有關(guān)要求，建立了氣相色譜法檢查原料藥中的殘留溶劑；建立了高效液相色譜方法檢查原料藥中的有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物。因米屈肼無(wú)紫外吸收、無(wú)熒光，故首創(chuàng)了采用蒸發(fā)光檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，選用氰基柱進(jìn)行分離，同時(shí)用該高效液相色譜法進(jìn)行了含量測(cè)定。其他各項(xiàng)特性參數(shù)和檢查以及穩(wěn)定性試驗(yàn)均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 米屈肼膠囊的質(zhì)量研究：膠囊的有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物檢查、含量測(cè)定均采用與原料藥相同的色譜方法，因?yàn)槟z囊內(nèi)容物的溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)后進(jìn)樣，輔

4、料不干擾主藥與中間體測(cè)定。進(jìn)行了膠囊的溶出度試驗(yàn)。其他各項(xiàng)特性參數(shù)及檢查以及穩(wěn)定性試驗(yàn)均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 米屈肼氯化鈉注射液的質(zhì)量研究：米屈肼氯化鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物的檢查以及含量測(cè)定因溶液中氯化鈉的干擾無(wú)法用原料藥的色譜方法進(jìn)行，因此重新選擇色譜條件，用氨基柱分離氯化鈉、米屈肼及中間體，同樣采用蒸發(fā)光檢測(cè)器。其他各項(xiàng)特性參數(shù)及檢查以及穩(wěn)定性試驗(yàn)均按藥典規(guī)定進(jìn)行。 二、人體藥代動(dòng)力學(xué)初步研究部分 由于質(zhì)量

5、型的蒸發(fā)光檢測(cè)器對(duì)生物樣品中的蛋白等響應(yīng)高，不適于大量生物樣品的測(cè)定，因此，首創(chuàng)了采用HPLC-MS/MS系統(tǒng)，建立米屈肼生物樣品的測(cè)定方法，以用于中國(guó)人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。以串聯(lián)質(zhì)譜作為檢測(cè)器，采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)的掃描方式，具有分離和結(jié)構(gòu)解析同步完成的優(yōu)點(diǎn)。以左卡尼汀為內(nèi)標(biāo)，進(jìn)行方法學(xué)研究，以建立高效準(zhǔn)確的血樣、尿樣測(cè)定方法。血樣的預(yù)處理采用甲醇沉淀法。 根據(jù)建立的測(cè)定方法、米屈肼的用藥性能及人體試驗(yàn)的各項(xiàng)規(guī)定設(shè)計(jì)合理化、標(biāo)準(zhǔn)化的