BAT1在小鼠晶狀體上皮細(xì)胞中對(duì)Hsf4b轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控的機(jī)制研究.pdf

1、THEMECHANISMOFHSF4BTRANSCRIPTl0|NACTIVITYISREGULATEDBYBAT1INMOUSELENSEPITHELIALCELLSADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniVersi夠inP鋤ialFulfillmentoftheI沁quirementsfortheDegreeofMasterofMedicineByFengXicloltS

2、upeⅣisor：Pro￡HuYmgzhongPro￡LiShulianMay，2014摘要j巴單日京先天性白內(nèi)障是導(dǎo)致兒童失明的主要原因，大約有l(wèi)／3先天性白內(nèi)障是遺傳性的，其中常染色體顯性遺傳所占比列較高，遺傳性先天性白內(nèi)障多數(shù)是由于基因突變引起的。先天性白內(nèi)障主要的病理改變?yōu)榫铙w的發(fā)育障礙、晶狀體內(nèi)纖維組織瘢塊形成，最終導(dǎo)致晶狀體渾濁。研究表明先天性白內(nèi)障的發(fā)生與多種基因的突變有相關(guān)性，如晶狀體細(xì)胞結(jié)構(gòu)相關(guān)基因的突變(alpha

3、一，bete一和gaII】macr)，stallinsa11dGJA3／A8，AQPO，BFSP2)和調(diào)控晶狀體發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子基因突變(PITX3，PAX6，F(xiàn)OXE3，EYAl，MAF禾口Hsf4)。熱休克轉(zhuǎn)錄因子4(Hsf4)在新生兒晶狀體發(fā)育的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。Hsf4由于剪切方式不同形成不同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：Hsf4a和Hsf4b。Hsf4a為轉(zhuǎn)錄抑制因子，而Hsf4b則為轉(zhuǎn)錄激活因子。晶狀體中只有Hsf4b這一種活性形式，它主要

4、參與調(diào)控小分子熱休克蛋白(Hsp25、丫cr)rstallin、0Lcrystallin)和纖維骨架蛋白(imentin、filesin)等蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)Hsf4b基因的缺失可導(dǎo)致下游蛋白表達(dá)的缺失，如Hsp25、丫晶狀體蛋白中的YF，YS晶體蛋白等。這些發(fā)現(xiàn)都說(shuō)明Hsf4b是調(diào)控晶狀體早期發(fā)育的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子。Hsf4b受磷酸化、乙?；?、類泛素化、sumo化等的調(diào)控。但是，調(diào)控Hsf4b轉(zhuǎn)錄活性的信號(hào)通路以及Hsf4b調(diào)控晶狀

5、體早期發(fā)育的分子機(jī)制仍不清楚。我們通過(guò)酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的與Hsf4相互作用的蛋白BATl(又名uAP56，56KD，U2AF56associatedprotein)。BATl基因最早從豬克隆出來(lái)，它含有9個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域。BATl蛋白屬于DAEDbox家族蛋白成員之一，DAEDbox家族廣泛存在于從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的許多物種中，是一個(gè)ATP依賴的I礬A解螺旋酶家族，既具有I斟A激活的ATP結(jié)合和水解活性，又具有ATP依賴的R