前列腺素E2受體途徑在胰島素β細(xì)胞分泌胰島素中的作用及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控.pdf

1、糖代謝紊亂嚴(yán)重威脅著全球人類(lèi)的健康，其與心腦血管病、高血脂、高血壓、肥胖及代謝綜合征等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，其病因比較復(fù)雜，可由多種因素和疾病引起，最近的研究顯示白介素-1β（Interleukin-1，IL-1β）對(duì)β細(xì)胞功能有主要的抑制作用，特別是在高糖刺激和長(zhǎng)期暴露在這些細(xì)胞因子的條件下。IL-1β在胰島β細(xì)胞中能激活COX通路，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，CO

2、X-2）基因表達(dá)，使COX通路的PGE2合成增多。前列腺素E2受體是一類(lèi)擁有7次跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體，是視紫質(zhì)類(lèi)受體家族的一員，一共有4種亞型，分別為EP1、EP2、EP3、EP4。目前通過(guò)利用受體基因敲除(knockout，KO)小鼠來(lái)針對(duì)每種受體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)不同受體敲除小鼠表現(xiàn)出不同的病理生理特點(diǎn)，通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)EP3是胰腺中是最豐富的受體亞型。2013年發(fā)表于diabetes雜志上的一篇文章中介紹了EP3能減少細(xì)胞內(nèi)

3、的cAMP，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，同時(shí)能上調(diào)PGE2合成中的幾個(gè)基因，使PGE2的表達(dá)量增加。但是具體形成機(jī)制還不完全清楚，關(guān)于這方面的機(jī)制研究，對(duì)防治糖代謝紊亂引起的相關(guān)疾病具有重大意義。
　　 鋅指蛋白ZBTB20是最近新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新型轉(zhuǎn)錄抑制因子，廣泛表達(dá)于胰腺、肝臟、脂肪、肌肉等正常組織，其生物學(xué)功能尚未清楚。本課題組利用基因打靶技術(shù)，成功建立了ZBTB20全身性基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其存在糖脂代謝紊亂等嚴(yán)重表型，

4、提示ZBTB20對(duì)糖脂代謝具有重要調(diào)節(jié)作用，其機(jī)理有待深入研究。
　　 鑒于胰腺在糖代謝中的重要作用，為了探討ZBTB20對(duì)糖代謝的調(diào)控機(jī)理，本課題利用本實(shí)驗(yàn)室已建立的ZBTB20胰島β細(xì)胞特異性基因敲除小鼠模型，分析了該模型小鼠糖代謝的特征變化，發(fā)現(xiàn)其糖代謝嚴(yán)重紊亂，表現(xiàn)為空腹血糖升高，糖耐量異常和血漿胰島素水平顯著降低的特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)糖代謝相關(guān)路徑和調(diào)控分子的分析發(fā)現(xiàn)，ZBTB20胰島β細(xì)胞特異性基因敲除的小鼠胰腺中調(diào)節(jié)糖代謝