激活乳腺癌細(xì)胞TLR4促進(jìn)侵襲遷移以及TGF-β1-TNF-α協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞EMT的機(jī)制.pdf

1、腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)和致死的重要原因,乳腺癌的轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為乳腺癌致死的首要原因。最近,腫瘤微環(huán)境在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用被越來越重視,腫瘤微環(huán)境包括:脈管系統(tǒng),間質(zhì)細(xì)胞,免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì),以及異常的生理環(huán)境如:缺氧,酸性PH值等,這些特征促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移性表型。腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥特征與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),腫瘤的慢性炎癥微環(huán)境富含炎癥因子像一個(gè)永不愈合的傷口,越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明腫瘤的炎癥微環(huán)境不僅和腫瘤的發(fā)生而且和腫瘤的

2、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。炎癥微環(huán)境中的趨化因子,細(xì)胞因子,各種活性酶等組成微環(huán)境炎癥特征。炎癥微環(huán)境中的腫瘤損傷釋放物含有很多配體能激活炎癥免疫細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)性炎癥反應(yīng),而且腫瘤損傷釋放物也能和腫瘤細(xì)胞發(fā)生作用,促進(jìn)腫瘤的惡性發(fā)展。另外,炎癥微環(huán)境中的炎癥因子也對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要影響。本文將探討腫瘤微環(huán)境中腫瘤損傷釋放物和炎性細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制。
　　第一部分:腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外因子激活腫瘤細(xì)胞TLR4促進(jìn)其侵襲

3、遷移的機(jī)制。腫瘤組織由于高代謝,缺氧等特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞損傷多,損傷的腫瘤細(xì)胞釋放各種細(xì)胞介質(zhì),其中含有許多TLR4的配體:如HSP70,HMGB1等。同時(shí)腫瘤微環(huán)境中細(xì)菌感染后細(xì)菌的胞壁含有TLR4的配體。許多腫瘤細(xì)胞膜表面都表達(dá)TLR4,因此這些配體可以激活腫瘤細(xì)胞的TLR4。目前發(fā)現(xiàn),激活腫瘤細(xì)胞TLR4可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和抗凋亡能力。同時(shí)激活腫瘤細(xì)胞TLR4可以使腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊,這些均可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。同時(shí)沉默腫瘤細(xì)胞表

4、面的TLR4可以降低具有轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。然而到目前為止,激活腫瘤細(xì)胞TLR4影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清楚,本研究中我們用腫瘤細(xì)胞凍融上清來制備腫瘤損傷釋放物(DTC-Ms),LPS作為陽性對(duì)照,兩者分別處理腫瘤細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)腫瘤凍融上清通過激活TLR4途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn),激活腫瘤細(xì)胞TLR4后通過NF-kB途徑上調(diào)整合素αVβ3和下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制基因TPM1和maspin來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。
　　第

5、二部分:TGF-β1和TNF-α協(xié)同促進(jìn)乳腺癌上皮細(xì)胞發(fā)生EMT和侵襲的機(jī)制。腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生和腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān),EMT的發(fā)生可以促進(jìn)單個(gè)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶,EMT的細(xì)胞可以通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解而促進(jìn)EMT和非EMT細(xì)胞進(jìn)入血液。TGF-β1和TNF-α均為炎癥介質(zhì)。TGF-β1和TNF-α都能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT,增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。本研究探討TGF-β1和TNF-α處理是否可以引起乳腺癌細(xì)胞MCF-7發(fā)生EMT,兩者之