激活乳腺癌細胞TLR4促進侵襲遷移以及TGF-β1-TNF-α協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌細胞EMT的機制.pdf

1、腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)和致死的重要原因,乳腺癌的轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為乳腺癌致死的首要原因。最近,腫瘤微環(huán)境在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用被越來越重視,腫瘤微環(huán)境包括:脈管系統(tǒng),間質(zhì)細胞,免疫細胞和細胞外基質(zhì),以及異常的生理環(huán)境如:缺氧,酸性PH值等,這些特征促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移性表型。腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥特征與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),腫瘤的慢性炎癥微環(huán)境富含炎癥因子像一個永不愈合的傷口,越來越多的臨床和實驗數(shù)據(jù)表明腫瘤的炎癥微環(huán)境不僅和腫瘤的發(fā)生而且和腫瘤的

2、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。炎癥微環(huán)境中的趨化因子,細胞因子,各種活性酶等組成微環(huán)境炎癥特征。炎癥微環(huán)境中的腫瘤損傷釋放物含有很多配體能激活炎癥免疫細胞促進修復(fù)性炎癥反應(yīng),而且腫瘤損傷釋放物也能和腫瘤細胞發(fā)生作用,促進腫瘤的惡性發(fā)展。另外,炎癥微環(huán)境中的炎癥因子也對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要影響。本文將探討腫瘤微環(huán)境中腫瘤損傷釋放物和炎性細胞因子對腫瘤細胞生物學(xué)行為的影響及其機制。
　　第一部分:腫瘤微環(huán)境中細胞外因子激活腫瘤細胞TLR4促進其侵襲

3、遷移的機制。腫瘤組織由于高代謝,缺氧等特點,腫瘤細胞損傷多,損傷的腫瘤細胞釋放各種細胞介質(zhì),其中含有許多TLR4的配體:如HSP70,HMGB1等。同時腫瘤微環(huán)境中細菌感染后細菌的胞壁含有TLR4的配體。許多腫瘤細胞膜表面都表達TLR4,因此這些配體可以激活腫瘤細胞的TLR4。目前發(fā)現(xiàn),激活腫瘤細胞TLR4可以促進腫瘤細胞的增殖和抗凋亡能力。同時激活腫瘤細胞TLR4可以使腫瘤細胞逃避免疫攻擊,這些均可以促進腫瘤的發(fā)展。同時沉默腫瘤細胞表

4、面的TLR4可以降低具有轉(zhuǎn)移性細胞的轉(zhuǎn)移能力。然而到目前為止,激活腫瘤細胞TLR4影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的機制仍不清楚,本研究中我們用腫瘤細胞凍融上清來制備腫瘤損傷釋放物(DTC-Ms),LPS作為陽性對照,兩者分別處理腫瘤細胞,發(fā)現(xiàn)腫瘤凍融上清通過激活TLR4途徑促進腫瘤細胞的侵襲和遷移。進一步的發(fā)現(xiàn),激活腫瘤細胞TLR4后通過NF-kB途徑上調(diào)整合素αVβ3和下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制基因TPM1和maspin來促進腫瘤細胞的侵襲和遷移。
　　第

5、二部分:TGF-β1和TNF-α協(xié)同促進乳腺癌上皮細胞發(fā)生EMT和侵襲的機制。腫瘤細胞EMT的發(fā)生和腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān),EMT的發(fā)生可以促進單個腫瘤細胞脫離原發(fā)灶,EMT的細胞可以通過促進細胞外基質(zhì)的降解而促進EMT和非EMT細胞進入血液。TGF-β1和TNF-α均為炎癥介質(zhì)。TGF-β1和TNF-α都能誘導(dǎo)腫瘤細胞的EMT,增加腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能。本研究探討TGF-β1和TNF-α處理是否可以引起乳腺癌細胞MCF-7發(fā)生EMT,兩者之