JAK2 46-1單體型與骨髓增殖性腫瘤的遺傳易感性研究.pdf

1、背景與目的：
　　經(jīng)典的BCR/ABL融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤(MPN)包括：真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。目前對(duì)MPN分子機(jī)制的研究主要集中在獲得性體細(xì)胞突變JAK2 V617F。近來(lái)對(duì)MPN患者全基因組關(guān)聯(lián)性分析(GWAS)顯示JAK2 V617F突變并不是隨機(jī)發(fā)生的，而是多發(fā)生于一個(gè)特定的JAK2單體型，名為46/1單體型或GGCC單體型，rs10974944(C/G)

2、和rs12343867(T/C)兩個(gè)位點(diǎn)是該單體型的標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(tSNP)。目前有關(guān)中國(guó)人口的46/1單體型研究很少。MPL突變是JAK2 V617F陰性MPN常見的基因變異，目前尚未有該基因多態(tài)性與MPN關(guān)系的報(bào)道?；诖?，本研究擬探討：1、JAK246/1單體型是否為MPN的遺傳易感因素，并比較JAK2 V617F突變與46/1單體型的關(guān)系；2、JAK246/1單體型是否影響MPN患者的外周血細(xì)胞水平；3、MPL單核苷酸

3、多態(tài)性與MPN易感性有無(wú)關(guān)系。
　　方法：
　　運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)技術(shù)對(duì)77例已知JAK2 V617F突變狀態(tài)的MPN患者和92例正常對(duì)照人口檢測(cè)JAK246/1單體型的2個(gè)tSNP(rs10974944、rs12343867)和9個(gè)MPL單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。采用卡方檢驗(yàn)(x2)對(duì)基因型分布統(tǒng)計(jì)分析，并通過(guò)Logistic回歸計(jì)算比值比(OR)及其95％可信區(qū)間(CI)表示MP

4、N患病的相對(duì)危險(xiǎn)度，對(duì)外周血細(xì)胞水平的分布采用單因素方差分析(ANOVA)。
　　結(jié)果：
　　1.rs10974944、rs12343867的野生型(CC/TT)、變異純合子(GG/CC)、變異雜合子(GC/CT)三種基因型分布頻率在對(duì)照組均分別為60.4％、4.4％、35.2％，在整個(gè)MPN組分別為39.7％、22.1％、38.2％和39.7％、25.4％、34.9％；46/1單體型兩個(gè)tSNP的基因型分布在兩組間存在有統(tǒng)

5、計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P<0.05)；攜帶至少一個(gè)變異等位基因的個(gè)體(GC+GG/CT+CC)較野生型個(gè)體(CC/TT)患MPN的風(fēng)險(xiǎn)增加2.31倍，OR(95％CI)分別為2.31(1.21-4.39)、2.31(1.2-4.47)；攜帶變異純合子者患MPN風(fēng)險(xiǎn)增加7-9倍，OR(95％CI)分別為7.54(2.27-24.99)、8.9(2.69-29.42)。
　　2.rs10974944、rs12343867野生型、變異純合

6、子、變異雜合子對(duì)應(yīng)的基因分布頻率在JAK2 V617F陰性組分別為58.6％、6.9％、34.5％和66.7％、8.3％、25.0％，在JAK2 V617F陽(yáng)性組為25.6％、33.3％、41.1％和23.1％、35.9％、41％。JAK2 V617F陰性組與陽(yáng)性組間基因型分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；JAK2 V617F陰性組與對(duì)照組間基因型分布不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P>0.05)；JAK2 V617F陽(yáng)性組與對(duì)照組

7、間基因型分布的存在顯著差異(P<0.05)。
　　3.對(duì)MPN中的ET患者單獨(dú)進(jìn)行上述對(duì)應(yīng)分析：rs10974944、rs12343867野生型、變異純合子、變異雜合子對(duì)應(yīng)的基因型分布頻率在JAK2 V617F陰性ET組分別為56.5％、4.4％、39.1％和66.7％、5.6％、27.8％，在JAK2 V617F陽(yáng)性ET組為33.3％、20.8％、45.8％和29.1％、25％、45％；JAK2 V617F陰性ET組與對(duì)照組間基

8、因型分布不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P>0.05)；JAK2 V617F陽(yáng)性ET組與對(duì)照組間基因型分布的存在顯著差異(P<0.05)。
　　4.外周血細(xì)胞水平的單因素方差分析結(jié)果顯示發(fā)生46/1單體型變異的患者較未變異的患者(CC/TT)白細(xì)胞平均水平升高(11.5608/11.5008 vs15.3108/16.3779)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；外周血血紅蛋白、血小板分布水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異(P>0.05)

9、。
　　5.9個(gè)MPL SNP位點(diǎn)未檢測(cè)到突變等位基因或最小等位基因頻率(MAF)極低，基因型分布不符合遺傳平衡定律。
　　結(jié)論：
　　JAK246/1單體型是MPN的遺傳易感因素；JAK246/1單體型變異攜帶率在JAK2V617F陽(yáng)性的MPN患者中明顯高于健康人群，而JAK2 V617F陰性的MPN患者較健康人群JAK246/1單體型的變異攜帶率無(wú)明顯區(qū)別。JAK246/1單體型變異的MPN患者較該單體型未變異的患