普羅布考對(duì)腦梗塞大鼠腦組織Notch1及p53表達(dá)的影響及其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究.pdf

1、目的:缺血性腦血管病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),我國(guó)腦卒中的發(fā)病率約為1/400,位居世界第二位。腦血管病具有高患病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率以及治療費(fèi)用高的特點(diǎn),因此,對(duì)于缺血性腦血管病的治療以及預(yù)防的研究至關(guān)重要。近年來(lái),有關(guān)于腦缺血后神經(jīng)損傷的病理生理機(jī)制的研究有了巨大進(jìn)展。目前,腦缺血后的炎癥反應(yīng)與凋亡對(duì)腦組織造成的進(jìn)一步損傷已得到重視與研究,并為臨床治療提供了新的思路。腦缺血后引起的Notch1因子

2、表達(dá)上調(diào)與其所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),及其下游因子p53激活后所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)在缺血后繼發(fā)性腦損傷中發(fā)揮著極其關(guān)鍵的作用。而應(yīng)用有效藥物對(duì)Notch通路進(jìn)行干預(yù)是腦缺血后治療的重要方向。普羅布考(probucol)最初被作為一種降脂藥使用,除具有降低血脂的作用外,近來(lái)有報(bào)道發(fā)現(xiàn),其還具有抗氧化、抗炎以及改善內(nèi)皮功能等作用。最近實(shí)驗(yàn)表明,應(yīng)用普羅布考還可抑制腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡反應(yīng),但有關(guān)于普羅布考在腦缺血后減輕神經(jīng)損傷作用機(jī)制的研究甚少。

3、本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞(permanent middle cerebral artery occlusion,pMCAO)腦缺血模型,觀察局灶腦缺血后大鼠大腦皮層Notch1和p53的表達(dá),以及普羅布考在腦缺血急性期的神經(jīng)保護(hù)作用及其對(duì)Notch信號(hào)通路的影響。
　　 方法:應(yīng)用改良的Longa線栓法,使用成年雄性健康SD(Sprague-Dawley)大鼠建立大鼠右側(cè)MCAO模型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham

4、)、MCAO組、普羅布考小劑量組(MCAO+probucol150mg/kg,Low dose)、普羅布考大劑量組(MCAO+probucol300mg/kg,High dose)四組。普羅布考大劑量組與小劑量組大鼠于線栓梗死后,立即進(jìn)行腹腔注射普羅布考混懸液,而MCAO組和Sham組則腹腔注射等量的生理鹽水。造模成功術(shù)后24小時(shí)對(duì)SD大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分,評(píng)分完畢后將大鼠進(jìn)行斷頭處死,完整取出腦部,之后使用干濕重法測(cè)定腦組織含水量,并

5、用免疫組化法測(cè)定腦皮層神經(jīng)細(xì)胞p53及Notch1的表達(dá)。
　　 結(jié)果:
　　 1.MCAO組、普羅布考小劑量組和普羅布考大劑量組大鼠均表現(xiàn)出程度相異的左側(cè)肢體偏癱。普羅布考小劑量組和普羅布考大劑量組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分平均值均低于MCAO組(MCAO組3.30±0.33,小劑量組2.60±0.31,大劑量組2.40±0.26),但各組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 2.普羅布考小劑量組和普羅布考大劑

6、量組病變側(cè)腦組織的含水量均低于MCAO組,普羅布考小劑量組與MCAO組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MCAO組85.19％±7.80％,小劑量組為82.72％±8.03％,P＜0.05);普羅布考大劑量組與MCAO組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(大劑量組81.56％±8.12％,MCAO組85.19％±7.80％,P＜0.05);普羅布考小劑量組和普羅布考大劑量組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 3.普羅布考小劑量組和普羅布考