中國胃癌常用化療方案誘導(dǎo)骨髓抑制的多中心、前瞻性臨床研究.pdf

1、胃癌是化療方案誘導(dǎo)的骨髓抑制較為常見的實體腫瘤，這可能與部分患者在胃部分或全部切除術(shù)后飲食、營養(yǎng)、身體狀況不佳而對化療藥物的血液學(xué)毒性耐受較差有關(guān)。目前臨床有關(guān)胃癌的化療方案主要為兩藥聯(lián)合及三藥聯(lián)合方案。在臨床實際治療中，對于這些常用化療方案引起的骨髓抑制事件發(fā)生頻率、嚴重程度、影響其發(fā)生的主要因素等尚無較好的資料或證據(jù)求證。此外，隨著造血生長因子在腫瘤化療中的應(yīng)用逐步增加，如何甄別具有發(fā)生骨髓抑制事件風(fēng)險的胃癌患者，把握住最佳預(yù)防及干

2、預(yù)時機并給予最適宜的治療方案，國內(nèi)外未見相關(guān)報道。
　　本研究的目的在于:1、了解基線期我國胃癌患者腫瘤相關(guān)性骨髓抑制患病率、嚴重程度、影響骨髓抑制發(fā)生的獨立相關(guān)因素;2、探索接受6種胃癌常用化療方案(CF/XP; EC(O)F/EC(O)X; DC(O)F/DC(O)X; PC(O)F/PC(O)X; FOLFOX4;mFOLFOX7/XELOX)后胃癌患者骨髓抑制發(fā)生頻率、嚴重程度、影響其發(fā)生的獨立相關(guān)因素以及常用化療方案所致

3、胃癌患者發(fā)生骨髓抑制發(fā)生規(guī)律，以期為探尋造血生長因子在胃癌化療中的最佳治療方案提供循證依據(jù);3、了解化療相關(guān)性骨髓抑制對我國胃癌患者臨床治療所產(chǎn)生的影響;4、掌握目前我國胃癌患者接受針對骨髓抑制的臨床干預(yù)情況。
　　方法:本研究前瞻性收集符合入組標準的胃癌患者1，285例（包括接受術(shù)后輔助化療的早期胃癌患者及接受術(shù)前新輔助及解救化療的晚期胃癌患者），涵蓋中國三大主要區(qū)域的腫瘤治療中心（東北，華北及東部沿海地區(qū)），于2010年3月開

4、展至2014年1月結(jié)束，歷時近4年。本文對貧血的定義為血紅蛋白（Hb）＜12.0 g/dL，血小板減少癥的定義為血小板(PLT)計數(shù)＜125×109/L，中性粒細胞減少癥的定義為中性粒細胞絕對值(ANC)計數(shù)＜2.0×109/L，白細胞減少癥的定義為白細胞(WBC)計數(shù)＜4.0×109/L。對輕度、中度、重度骨髓抑制事件（貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥及白細胞減少癥）的劃分參照美國國立癌癥研究中心National Cancer I

5、nstitute(NCI)制定的不良事件評定標準。骨髓抑制被定義為患者在研究期間經(jīng)歷包括貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥及白細胞減少癥在內(nèi)的任何一種骨髓抑制事件，骨髓抑制程度的劃分取決于研究期間患者出現(xiàn)最嚴重的骨髓抑制事件等級，（例如患者在研究期間相繼出現(xiàn)過輕度貧血、中度血小板減少癥、重度中性粒細胞減少癥及中度白細胞減少癥，則該患者曾研究期間經(jīng)歷過重度骨髓抑制）。所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0(Chicago，IL，USA)

6、及SASR(SAS Institute Inc.，Cary, North Carolina)軟件進行統(tǒng)計分析。各組間計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，采用多因素Logistic回歸分析模型分析與各類骨髓抑制事件發(fā)生的獨立相關(guān)因素。檢驗水準α=0.05。
　　主要研究結(jié)果包括以下四部分內(nèi)容:
　　第一部分:基線期我國胃癌患者骨髓抑制患病率的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果及影響其發(fā)生的相關(guān)因素
　　1,285例胃癌患者中46.5％的患者在接受化

7、療前就已經(jīng)發(fā)生了不同程度的貧血，以輕度貧血患者比例最高(33.1％)，中度貧血患者比例為12.4％，重度貧血患者比例為1.1％。中性粒細胞減少癥及白細胞減少癥的患病率較貧血患病率低，分別為14.9％及13.4％，絕大多數(shù)中性粒細胞減少癥及白細胞減少癥為輕度。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)4.7％的胃癌患者在基線期存在血小板減少癥，以輕度為主(4.5％)，中重度血小板減少癥的患病率僅為0.2％。
　　經(jīng)多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，患者自身因素如女性、基線期血

8、小板計數(shù)(＜125×109/L)，中性粒細胞計數(shù)(＜1.5×109/L)、KPS狀態(tài)評分(＜80)，伴隨以高血壓/糖尿病/肝病/慢性阻塞性肺疾病(COPD)疾病以及與患者腫瘤相關(guān)的因素，如腫瘤位于胃食管結(jié)合部、分化程度低或未分化、腫瘤的分期較晚、轉(zhuǎn)移器官數(shù)量較多均為影響我國胃癌患者基線期發(fā)生貧血的獨立因素。是否帶瘤生存和既往是否接受過手術(shù)治療為影響基線期患者發(fā)生重度貧血的獨立因素，其中帶瘤生存的患者發(fā)生重度貧血的風(fēng)險為無病生存的患者的9

9、.56倍(95％ CI:1.84-49.53，P=0.007);既往接受過手術(shù)治療的患者發(fā)生重度貧血的風(fēng)險為未行手術(shù)治療患者的15.69倍(95％ CI:2.37-19.68，P=0.001)。對既往行D2根治術(shù)的802名胃癌患者分析后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除范圍及消化道重建方式均為影響其發(fā)生中重度貧血的獨立相關(guān)因素;全胃切除的患者發(fā)生中重度貧血的風(fēng)險為部分胃切除患者的6.89倍(95％ CI5.71-8.14，P=0.000)，接受Billro

10、thⅡ方式重建的患者發(fā)生中重度貧血的風(fēng)險為行BillrothⅠ方式重建的患者4.40倍，(95％ CI1.92-10.10，P=0.001)，與Roux-en Y/IR方式重建相比，BillrothⅡ方式重建的患者發(fā)生中重度貧血的風(fēng)險是其7.52倍，(95％CI2.47-11.03，P=0.000)。此外，既往是否接受過鉑類藥物的化療，是否行放療，是否存在基礎(chǔ)疾病及基線期血小板的數(shù)量均為影響D2根治術(shù)后患者發(fā)生中重度貧血的獨立相關(guān)因素。

11、而疾病狀態(tài)、既往是否接受過放療、基線期是否存在貧血、白細胞減少癥及患者腫瘤分化程度為影響基線期胃癌患者發(fā)生血小板減少癥的獨立因素。
　　第二部分:治療期間我國胃癌患者化療相關(guān)性骨髓抑制發(fā)生率及其影響其發(fā)生的相關(guān)因素
　　我國胃癌患者接受化療后，各類骨髓抑制事件的累積發(fā)生頻率隨化療周期的累加出現(xiàn)逐步升高的趨勢。接受三藥聯(lián)合化療方案的患者各類骨髓抑制事件的累積發(fā)生頻率均顯著高于接受兩藥聯(lián)合化療方案的患者;接受姑息化療的患者各類骨

12、髓抑制事件的累積發(fā)生頻率均顯著高于接受輔助化療的患者。6種常用化療方案中，DC(O)F/DC(O)X及PC(O)F/PC(O)X方案對胃癌患者的骨髓抑制較嚴重，而FOLFOX4和mFOLFOX7/XELOX方案的骨髓抑制優(yōu)于其他化療方案。多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，影響胃癌患者接受化療后發(fā)生重度骨髓抑制事件的獨立相關(guān)因素為基線期貧血、基線期中性粒細胞絕對值＜2.0×109/L、基線期KPS評分＜80、腫瘤位于胃食管結(jié)合部、既往接受過手術(shù)治療、

13、既往接受過放療、接受三藥聯(lián)合方案化療、累積接受化療周期數(shù)≥4、接受姑息化療以及化療方案。
　　第三部分:化療相關(guān)性骨髓抑制對我國胃癌患者臨床治療所產(chǎn)生的影響
　　我國胃癌患者因化療誘導(dǎo)骨髓抑制而推遲化療≥7天的累積發(fā)生頻率為21.1％，劑量減低≥20％累積發(fā)生頻率為16.7％。接受兩藥聯(lián)合方案治療的患者發(fā)生化療延遲事件的頻率顯著低于接受三藥聯(lián)合方案治療的患者(13.4％ vs.31.2％，P=0.000)。在化療藥物劑量/數(shù)

14、量減量方面，三藥聯(lián)合方案化療藥物劑量/數(shù)量減量累積發(fā)生頻率較兩藥聯(lián)合化療方案高(26.2％ vs.9.7％，P=0.000)。
　　第四部分:我國胃癌患者化療相關(guān)性骨髓抑制的臨床治療率
　　本研究發(fā)現(xiàn)，我國臨床上針對胃癌患者化療過程中出現(xiàn)的骨髓抑制事件的臨床治療率還很低，貧血的治療率僅為30.1％，絕大部分輕度至中度貧血的患者從未接受過任何形式的抗貧血治療?；熣T導(dǎo)的血小板減少癥的治療率僅為26％。中性粒細胞減少癥和白細胞減

15、少癥的治療率分別為83.1％和60.7％。
　　結(jié)論:
　　1、我國胃癌患者在接受化療前接近半數(shù)的患者患有不同程度的貧血，主要以輕度貧血為主。血小板減少癥、中性粒細胞減少癥及白細胞減少癥患病率在基線期均較低。
　　2、化療引起胃癌患者各類骨髓抑制事件的累積發(fā)生頻率隨化療周期的累加成升高趨勢。接受三藥聯(lián)合化療方案的患者各類骨髓抑制事件的累積發(fā)生頻率顯著高于接受兩藥聯(lián)合化療的患者。接受輔助性質(zhì)化療的患者其各類骨髓抑制事件的

16、累積發(fā)生頻率顯著低于接受姑息化療的患者。6種化療方案中DC(O)F/DC(O)X及PC(O)F/PC(O)X方案對患者骨髓抑制較嚴重，而FOLFOX4及mFOLFOX7/XELOX方案對患者骨髓抑制作用相對較弱。
　　3、胃癌患者在接受化療過程中，有近五分之一的患者因骨髓抑制而導(dǎo)致化療延期或劑量調(diào)整。其中接受三藥聯(lián)合化療的患者化療延期或劑量減量的累積發(fā)生頻率顯著高于兩藥聯(lián)合化療的患者。
　　4、我國目前針對胃癌患者化療誘導(dǎo)的