聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合短程拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝療效及免疫機制初探.pdf

1、[研究目的]根據(jù)目前大規(guī)模的多中心研究，聚乙二醇干擾素的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率仍欠理想，治療1年約為22％-27％，為此，尋找提高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率的方法越來越受到重視。聯(lián)合治療是提高干擾素療效的重要手段之一，本研究提出聚乙二醇干擾素α-2a(PeglFNα-2a)與拉米夫定聯(lián)合治療的新模式，先應用干擾素12周，如未獲得HBV DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰，再通過短程聯(lián)合拉米夫定12周，降低血清HBV DNA水平，探討是否能夠以此提高Pe

2、glFNα-2a的療效，并通過檢測治療過程中Th1/Th2細胞因子的動態(tài)變化，初步探討可能的免疫機制。
　　 [對象及方法]以HBeAg陽性慢乙肝患者為研究對象，入選標準包括：HBsAg陽性＞6月，HBeAg陽性，HBeAb陰性，HBV DNA＞1.0×105拷貝/ml，6月內(nèi)未接受抗病毒治療，3月內(nèi)ALT大于2倍正常值上限。所有患者以聚乙二醇干擾素α-2a135μg1次/周開始治療，總療程52周。治療期間每4周隨訪1次，每4周

3、檢查血常規(guī)，每12周檢查肝功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg及HBeAb，并留取非抗凝血5ml，分離血清凍存。在12周時若HBV DNA或HBeAg轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)單獨干擾素治療至52周(A組)；未達到上述條件者(B組)分為B1組及B2組，B1組短程聯(lián)合拉米夫定12周后停用，繼續(xù)干擾素完成52周療程，B2組不加拉米夫定，繼續(xù)單獨干擾素完成52周療程。3組患者停藥后均隨訪24周。用留取的血清標本檢測A組及B1組患者的Th1細胞因子：白

4、細胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)；及Th2細胞因子：自細胞介素4、6、10(IL-4、IL-6和IL-10)。B1組按照治療效果分為完全應答組、部分應答組及無應答組分析Th1/Th2細胞因子的動態(tài)變化。
　　 [結(jié)果]入組病例58例，其中男性44例，女性14例，年齡20歲～44歲，中位年齡27歲。B1、B2組之間的年齡、基線ALT及HBV DNA水平比較無統(tǒng)計學差異。
　　

5、8例治療12周時HBV DNA轉(zhuǎn)陰(5例)或HBeAg轉(zhuǎn)陰(4例)，未加拉米夫定(A組)。治療結(jié)束時8例(100％，8/8)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，6例(75％，6/8)取得HBeAg消失及HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，2例(25％，2/8)HBeAg滴度下降，未有患者取得HBsAg消失及HBsAg滴度下降，8例(100％，8/8)ALT恢復正常。停藥后24周未有患者出現(xiàn)病毒學或血清學反跳，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、ALT復常率

6、分別為：8例(100％)、6例(75％)及8例(100％)。
　　 50例治療12周時HBV DNA及HBeAg仍陽性(B組)，24例短程聯(lián)合拉米夫定12周(B1組)，另外26例不聯(lián)合用藥，繼續(xù)Peg-IFNα-2a完成52周療程(B2組)。B1組治療結(jié)束時12例患者(50％，12/24)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，9例(38％，9/24)取得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，10例(42％，10/24)取得HBeAg轉(zhuǎn)陰，6例(25％，6/24)

7、取得HBeAg下降，1例(4％，1/24)取得HBsAg消失，1例(4％，1/24)HBsAg下降，15例患者(63％，15/24)ALT恢復正常。23例患者完成停藥后24周隨訪，1例患者出現(xiàn)HBV DNA反彈及HBeAg血清學逆轉(zhuǎn)。隨訪24周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率及ALT復常率分別為：48％(11/23)、35％(8/23)、4％(1/23)及65％(15/23)。
　　 B2組治療結(jié)

8、束時8例患者(31％，8/26)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，7例(27％，7/26)取得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，8例(31％，8/26)取得HBeAg轉(zhuǎn)陰，3例(12％，3/26)取得HBeAg下降，沒有患者取得HBsAg消失及HBsAg下降，9例忠者(35％0，9/26)ALT恢復下常。26例患者均完成停藥后24周隨訪，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率及ALT復常率分別為：31％(8/26)、27％(7/26)、0

9、％及35％(9/26)。
　　 A組6例患者留有完整血清，B1組選擇其中具有完整血清標本資料的15例患者進行檢測Th1/Th2細胞因子，完全應答組、部分應答組、無應答組各5例?；€比較發(fā)現(xiàn)早期應答患者(A組)基線IL-6水平較低，IL-2水平較高；加拉米夫定后完全應答組基線IL-6及IL-10水平較低；加LAM后部分應答組及無應答組的基線IL-6及IL-10水平較高。
　　 早期應答患者(A組)Th1細胞因子IL-2從治

10、療24周開始下降，IFN-γ、TNF-α無明顯變化；Th2細胞因子IL-10從治療第12周開始下降，IL-4及IL-6在治療過程中無明顯變化。
　　 與加藥前比較(12周)，B1組中完全應答患者加拉米夫定后Th1細胞因子IFN-γ出現(xiàn)升高(24周)，IL-2出現(xiàn)升高(24周)后回落(36周)，Th2細胞因子IL-10在加藥后出現(xiàn)下降(24周)后回升(52周)；部分應答患者加拉米夫定后Th1細胞因子TNF-α出現(xiàn)升高(24周)，I

11、L-2在24周出現(xiàn)下降后回升，Th2細胞因子IL10在治療24周出現(xiàn)升高；無應答患者加拉米夫定后Th1細胞因子IFN-γ、IL-2細胞因子出現(xiàn)升高(分別在24周及36周)，Th2細胞因子IL-6及IL-10出現(xiàn)升高(均在24周)。
　　 [結(jié)論]聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢乙肝出現(xiàn)早期應答的患者治療結(jié)束時及停藥后24周的應答率高；通過短程聯(lián)合拉米夫定，初步看出提高了PeglFNα-2a早期應答不佳患者的療效，且停藥

12、后反彈率低，但有待更大樣本的隨機臨床試驗證實。
　　 本研究初步發(fā)現(xiàn)治療前基線Th1/Th2細胞因子水平對Peg-IFNα-2a療效有明顯影響，基線IL-6低水平，IL-2高水平提示早期療效好；而對于早期療效不佳患者，較低的基線IL-6及IL-10水平提示短程聯(lián)合拉米夫定療效好。治療中IL-2、IL-10動態(tài)變化對PeglFNα-2a療效判斷有重要價值，治療12周它們的快速下降提示療效好。對Peg-IFNα-2a治療12周療效不