LC-MS-MS法在薁磺酸鈉和雙醋瑞因Ⅰ期臨床研究中的應用.pdf

1、新藥臨床試驗是新藥上市之前進行藥物評價的重要手段和工具,是以人為研究對象來評價藥物的安全性和有效性。藥物在人體內(nèi)的代謝比較復雜,而大多數(shù)藥物是通過進入血液循環(huán)再進入其他組織,藥物必須在作用靶位達到一定濃度才能發(fā)揮療效。因此準確地測定藥物在血液、體液或其他組織中的濃度是有效評價藥物的關(guān)鍵。液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(LC-MS/MS)以其靈敏度高、選擇性強、準確性好等特點在藥物的檢測及結(jié)構(gòu)鑒定中得到了廣泛的應用和發(fā)展。
　　第一節(jié)，建立了

2、LC-MS/MS法測定人血漿及尿液中薁磺酸鈉濃度并應用于12名健康受試者的藥代動力學研究,血漿樣本直接采用乙腈沉淀法去除蛋白,以甲醇-1mM乙酸銨水溶液(0.15/0.05,v/v)作為流動相,尿液樣本以甲醇為沉淀劑處理,流動相為甲醇-1mM乙酸銨水溶液(0.12/0.08,v/v),均以苯妥英鈉為內(nèi)標。血藥濃度結(jié)果用DAS2.1.1計算藥代動力學參數(shù),對主要藥代動力學參數(shù)用SPSS13.0進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示:受試者在服用薁磺酸鈉片

3、2mg、4mg兩個劑量后的藥代動力學行為呈線性關(guān)系,多次給藥后的平均蓄積因子為1.91,表明該藥在體內(nèi)有蓄積,尿中檢測出了薁磺酸鈉原型,計算結(jié)果顯示0-24h內(nèi)有15.66％的薁磺酸鈉經(jīng)尿排出。
　　第二節(jié)，建立了測定人血漿中雙醋瑞因代謝物大黃酸的LC-MS/MS法,并評價了兩種雙醋瑞因制劑的生物等效性。該法以乙腈為沉淀劑處理血漿標本,以乙腈-2mM乙酸銨0.2%甲酸水溶液(0.18/0.12,v/v)作為流動相,大黃素為內(nèi)標。血

4、藥濃度用DAS2.1.1計算藥代動力學參數(shù),其中Cmax、AUC0-t、AUC0-∞應用經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行方差分析,并進一步采用雙向單側(cè)t檢驗及[1-2α]%可信區(qū)間法進行生物等效性評價。其中Tmax采用Wilcoxon符號秩檢驗法。Cmax、AUC0-t和AUC0-∞方差分析顯示制劑間均無差異,雙醋瑞因受試制劑的AUC0-t90%可信限為93.7%～112.5%,AUC0-∞90%可信限為93.5%～110.5%;Cmax90%可信限為