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文檔簡介
1、目的:帕金森病(parkinson's disease,PD)是一種多發(fā)于中老年人的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,目前PD的發(fā)病機(jī)理仍不清楚,治療機(jī)制亦不完善。無論是藥物治療還是外科手術(shù)方法只能部分改善癥狀,無法有效的防治神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變性,長期療效并不樂觀。因此探尋無創(chuàng)、避免不良反應(yīng)的新療法是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。而促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(endogenous neural stem cells,eNSCs)增殖有助于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的恢復(fù)。
2、側(cè)腦室室下區(qū)(SVZ)是一個(gè)重要的神經(jīng)發(fā)生區(qū),它的神經(jīng)發(fā)生能力可保持終生。eNSCs通常處于靜息狀態(tài),腦損傷等刺激后,神經(jīng)干細(xì)胞(neuralstem cells,NSCs)有一短暫增殖過程,在該時(shí)間窗內(nèi)(在大腦5分鐘時(shí)開始出現(xiàn)增殖,SVZ區(qū)在不同的物種增殖達(dá)頂峰時(shí)間不同,嚙齒類達(dá)頂峰的時(shí)間為7d-10d)腦缺血損傷后調(diào)控NSCs的增殖,遷移,分化等過程,可能為增強(qiáng)大腦的可塑性提供有效途徑。eNSCs來源于自體,避免了免疫排斥和倫理道德
3、上的爭議,eNSCs在病理狀態(tài)下,例如疾病或損傷,它們急劇擴(kuò)增,而且分布的范圍非常廣泛。這些增生的細(xì)胞趨向于自發(fā)性地代替那些因病理傷害而損失的神經(jīng)組織,但這并不能阻止疾病進(jìn)展或促使疾病恢復(fù)。所以近來人們正在尋求一些促進(jìn)eNSCs增殖方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)為刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的一種新的、非侵入性、無痛的治療手段,當(dāng)給予一組或一個(gè)序列的脈沖時(shí)
4、,能夠調(diào)節(jié)局部或遠(yuǎn)隔神經(jīng)元的活動(dòng)。近年來已作為神經(jīng)和心理疾病如PD、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和抑郁等疾病的有潛力的治療性工具。研究顯示高頻(>1 Hz)和低頻(<1 Hz)都有一定的抗抑郁樣作用,但低頻(<1 Hz))rTMS的抗抑郁效果更好,臨床應(yīng)用低頻刺激較高頻刺激更安全,然而這種治療性作用的機(jī)制尚不清楚。此外亦有實(shí)驗(yàn)表明rTMS可促進(jìn)海馬eNSCs增殖和腦缺血受損神經(jīng)功能的恢復(fù)。多數(shù)實(shí)驗(yàn)表明,低頻電磁場(chǎng)會(huì)促進(jìn)體內(nèi)和體外神經(jīng)細(xì)胞增殖。本實(shí)驗(yàn)的目的是
5、利用MPTP所致的急性PD小鼠模型,觀察1 Hz的rTMS是否能誘導(dǎo)PD小鼠側(cè)腦室室下區(qū)eNSCs的增殖,并用高架十字迷宮(Elevated-plus maze,EPM)觀察干預(yù)1天的PD小鼠是否有情緒障礙。
方法:①動(dòng)物:封閉群清潔級(jí)健康雄性C57BL/6J小鼠由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)動(dòng)物的處置符合動(dòng)物倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。②實(shí)驗(yàn)方法:選用清潔級(jí)健康C57BL/6J小鼠72只,8-12周齡,雄性,體重20g左右
6、。背部皮下注射MPTP(15mg/kg,溶于生理鹽水中)4次,每隔2h1次,制作急性小鼠PD模型。隨機(jī)將小鼠分為4組:鹽水對(duì)照組(NS),PD模型組(PD),假磁刺激組(s-rTMS),磁刺激組(rTMS),rTMS組給予相應(yīng)的rTMS;s-rTMS給予同樣的環(huán)境,但不暴露于磁場(chǎng)下;PD組不給予任何處理;NS組頸背部皮下注射與PD組相同的生理鹽水,在MPTP最后一次注射24小時(shí),在一般行為學(xué)和EPM檢測(cè)后,將小鼠置于一長圓形器具中,頭部
7、暴露于標(biāo)準(zhǔn)磁頭(最大輸出強(qiáng)度為3.7Tesla)下,磁頭中心對(duì)準(zhǔn)小鼠頭部正中,距頭頂?shù)母叨葹?.5cm,刺激頻率為1Hz,刺激強(qiáng)度為閾上20%,刺激5個(gè)序列,每個(gè)序列刺激25次,共125次,每個(gè)序列之間休息2 min,分別治療1、3、7天。③實(shí)驗(yàn)評(píng)估:rTMS干預(yù)前和干預(yù)后分別進(jìn)行EPM實(shí)驗(yàn),對(duì)急性PD模型小鼠進(jìn)行1天的rTMS干預(yù),對(duì)其情緒障礙進(jìn)行評(píng)價(jià)。在側(cè)腦室的室管膜及其室下區(qū)檢測(cè)nestin陽性細(xì)胞。
結(jié)果:1、一般
8、行為學(xué)觀察:小鼠在每次注射MPTP后很快出現(xiàn)震顫、豎尾、豎毛、后肢張開、步態(tài)不穩(wěn),隨著給藥次數(shù)的增加,其運(yùn)動(dòng)減少、肢體僵硬、步態(tài)不穩(wěn)、反應(yīng)遲緩的表現(xiàn)越來越明顯。每次給藥后上述急性中毒癥狀持續(xù)5~6小時(shí),在24小時(shí)后基本恢復(fù)。2、EPM:①各實(shí)驗(yàn)組內(nèi)在不同時(shí)間點(diǎn)的比較:①NS組、PD組、s-rTMS組和rTMS組:在干預(yù)前及干預(yù)后第1天與第2天,小鼠在開放臂上的時(shí)間占總時(shí)間的百分比的各時(shí)間點(diǎn)間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②NS組、
9、PD組、s-rTMS組和rTMS組相比,各組之間在干預(yù)前后小鼠在開放臂上的時(shí)間占總時(shí)間的百分比的各時(shí)間點(diǎn)間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③雖然組內(nèi)比較統(tǒng)計(jì)學(xué)上無意義,但干預(yù)后的小鼠OT%有較明顯的下降。3、巢蛋白(nestin)免疫組化染色結(jié)果:①NS組與PD組相比:NS組的1、3、7天nestin陽性細(xì)胞數(shù)分別為(24.33±5.57)、(22.33±4.50)、(23.00±5.40),PD組1、3、7天nestin陽性細(xì)胞數(shù)
10、分別為(25.00±3.90)、(50.50±5.13)、(52.67±7.45),NS組與PD組nestin的陽性細(xì)胞數(shù)第1天相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),第3天和第7天相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②PD組與s-rTMS組相比:s-rTMS組1、3、7天nestin的陽性細(xì)胞數(shù)分別為(29.00±2.83)、(47.83±4.02)、(53.00±4.98),PD組與s-rTMS組1、3、7天nestin的陽性細(xì)胞數(shù)分別進(jìn)
11、行比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③s-rTMS組與rTMS組相比:rTMS組1、3、7天nestin的陽性細(xì)胞數(shù)分別為(51.50±9.40)、(64.33±9.07)、(100.50±13.94),s-rTMS組與rTMS組1、3、7天nestin的陽性細(xì)胞數(shù)分別進(jìn)行比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。④PD組與rTMS組相比:PD組與rTMS組1、7天nestin的陽性細(xì)胞數(shù)分別進(jìn)行比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),第3天
12、比較亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。⑤PD組、s-rTMS組與rTMS組nestin的陽性細(xì)胞數(shù)組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且細(xì)胞數(shù)量隨時(shí)間的延長而增加。⑥eNSCs沿一定的路徑逐漸往外遷移,第3天時(shí)有一部分遷移到胼胝體,到第7天時(shí)有一部分能遷移到大腦皮層。
結(jié)論:①M(fèi)PTP誘導(dǎo)的急性PD模型能促進(jìn)eNScs增殖。②rTMS能促進(jìn)eNSCs增殖。③eNsCs增值具有時(shí)間依賴性,1天開始出現(xiàn)增殖,3天
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