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文檔簡(jiǎn)介
1、本論文研究進(jìn)行了HIV抑制劑和VEGF抑制劑二方面的工作:
(一)DCK類似物的設(shè)計(jì)、合成和HIV抑制活性研究
Suksdorfin(1)是美國(guó)北卡大學(xué)藥學(xué)院K.H.Lee課題組從植物L(fēng)omatiumSuksdorfii的果實(shí)中分離而得的雙氧雜三環(huán)稠雜環(huán)化合物,具有明顯抗HIV活性(EC50=2.6±2.1μM,TI=30.6±22.4,TI=therapeutic index IC50/EC50)。Lee小
2、組以此化合物為先導(dǎo),進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)修飾和生物活性觀察,先后獲得DCK(2)(EC50=4×10-4μM,TI=136719)和4-甲基-DCK(11)(EC50=1.57×10-7μM,TI>109)等化合物,其極低的EC50值和極高的TI值引起了極為廣泛的關(guān)注。
最近的藥理作用機(jī)理研究表明,HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶可能是DCK類化合物的作用靶點(diǎn),DCK類化合物不明顯抑制依賴RNA的DNA合成,而對(duì)依賴DNA的DNA聚合酶的
3、活性具有強(qiáng)的抑制作用,其體外測(cè)定的高活性和選擇性以及獨(dú)特藥理作用位點(diǎn),使得DCK類化合物成為非常有潛力的新結(jié)構(gòu)類型抗HIV藥物研究領(lǐng)域。因此,對(duì)DCK類化合物進(jìn)一步的化學(xué)修飾和結(jié)構(gòu)改造研究,進(jìn)而揭示其結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系,一方面可以為尋求活性更好的先導(dǎo)化合物提供信息和線索,同時(shí)可以探測(cè)與之相結(jié)合的作用靶點(diǎn)生物大分子的模型和結(jié)構(gòu)信息,對(duì)研究這類化合物的分子藥理作用機(jī)制具有重要的學(xué)術(shù)意義。
近年來,本課題組相繼完成了用N,N-
4、,O,N-,N,O-,O,S-,及O,C-分別代替DCK類化合物中A環(huán)或C環(huán)原有的氧原子而形成的三環(huán)稠雜環(huán)衍生物的合成及生物活性測(cè)試,其中1-thio-DCK(22a)、7-thio-DCK(21a)和4-甲基-DCK的內(nèi)酰胺類似物(17a)(N,O-雜)均顯示出優(yōu)異的抗HIV活性;7-carbon-DCK(24b,25)的活性有一定程度下降,說明在DCK的7-位可能與靶點(diǎn)間存在電效應(yīng)。
在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步開展
5、了針對(duì)DCK類化合物A環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的化學(xué)修飾工作。設(shè)計(jì)了保留化合物(23a)中的1-位S原子,將4-位C原子替換成N原子的1,4-噻嗪-2-酮結(jié)構(gòu)(26)及其異構(gòu)體1,4-噻嗪-3-酮結(jié)構(gòu)(27)和相應(yīng)的類似物(28),進(jìn)行合成和生物活性探索。這些目標(biāo)化合物均屬結(jié)構(gòu)新穎的雜環(huán)體系,在化學(xué)合成上存在著一定的難度和挑戰(zhàn)性,因此本工作對(duì)該類雜環(huán)化合物合成方法的探索和發(fā)展具有一定的學(xué)術(shù)意義。
根據(jù)逆合成分析法,以對(duì)甲氧基苯胺為起始原
6、料,分別經(jīng)過兩條合成路線,成功合成了目標(biāo)化合物的關(guān)鍵三環(huán)結(jié)構(gòu)前體化合物(36,39)。在構(gòu)鍵9,10-位羥基的時(shí)候,發(fā)現(xiàn)上述三類A環(huán)結(jié)構(gòu)的改變,使9,10-位雙鍵不能順利發(fā)生Sharpless雙羥化反應(yīng),因而未能完成含9,10-雙樟腦酸酯的目標(biāo)化合物。但通過環(huán)氧化、及溴羥化反應(yīng)的探索,得到了10-位單羥基的前體,并進(jìn)一步樟腦?;铣闪?0-單樟腦酸酯DCK類似物(144)送活性測(cè)試。
2004年Lee課題組報(bào)道了對(duì)A環(huán)進(jìn)行
7、結(jié)構(gòu)改造的DCK類化合物的新進(jìn)展,即將α-吡喃酮環(huán)替代為γ-吡喃酮環(huán)(DCP69,70),結(jié)果表明化合物70也具有相當(dāng)?shù)幕钚?EC50=0.00032μM,TI=116200)。這一結(jié)果證明了對(duì)DCK的香豆素犁A環(huán)的結(jié)構(gòu)改造,是有探索前景和值得進(jìn)一步研究的。
結(jié)合DCP類化合物的研究成果和前期研究對(duì)DCK類化合物結(jié)構(gòu)修飾過程中積累的對(duì)構(gòu)效關(guān)系認(rèn)識(shí)和信息,為了探索A環(huán)和C環(huán)完整性對(duì)活性的影響,進(jìn)行了Seco-DCK類新結(jié)構(gòu)類
8、似物的設(shè)計(jì)和合成研究。通過斷裂A環(huán)和C環(huán)的不同碳鏈位置來剖析結(jié)構(gòu),尋找最簡(jiǎn)潔的有效骨架單元和必要藥效團(tuán),為進(jìn)一步闡明構(gòu)效關(guān)系提供有用的信息。成功地合成了以下四個(gè)系列的Seco-DCK類似物:
Seco-DCK類似物是DCK系列抗HIV藥物研究中一個(gè)結(jié)構(gòu)上的新突破,部分目標(biāo)化合物的初步活性結(jié)果顯示具有顯著的抗HIV活性,是一類未見文獻(xiàn)報(bào)道的新結(jié)構(gòu)類型的HIV抑制劑。其中,化合物74表現(xiàn)出良好的抗HIV活性(IC50>25μg
9、/mL(58.4μM),EC50<0.025μg/mL(0.058μM),TI>1000),化合物71b表現(xiàn)出一定的抗HIV活性(IC50>25μg/mL(39.04μM),EC50<0.12μg/mL(0.19μM),TI>208),化合物73和75則表現(xiàn)出稍弱的抗HIV活性(IC50>25μg/mL(39.2μM),EC50=16.2μg/mL(25.4μM),TI=1.7;IC50=>25μg/mL(56.5μM),EC50=15
10、.8μg/mL(35.7μM),TI=1.83),化合物72則完全失去了活性。部分目標(biāo)化合物的最終精確活性數(shù)據(jù)尚在測(cè)定中。通過比較,可以得出以下一些DCK類衍生物抗HIV構(gòu)效關(guān)系及與其相作用的生物靶分子結(jié)構(gòu)的新信息和新認(rèn)識(shí):
(1)4-Me-DCK的A環(huán)C2-C3位開環(huán)后的類似物71b仍保持了一定的的抗HIV活性,說明對(duì)A環(huán)完整性是否有必要值得深入研究,揭示了A環(huán)開環(huán)類似物的研究,具有進(jìn)一步修飾的空間。A環(huán)部分與受體的結(jié)合
11、是通過氫鍵、電效應(yīng)還是空間上的嵌合可通過對(duì)A環(huán)開環(huán)類似物的深入研究得以進(jìn)一步闡明,從而為設(shè)計(jì)合成和尋找新結(jié)構(gòu)類型的抗HIV藥物提供新的線索。
(2)化合物72活性的消失說明可能由于兩個(gè)樟腦?;幮F(tuán)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象在空間上遠(yuǎn)離了原來DCK類的9,10-位靶點(diǎn)結(jié)合區(qū)域,以致活性的消失。從而證明了樟腦?;幮F(tuán)應(yīng)該保留在香豆素環(huán)8-位取代基上。
(3)化合物73和75僅保留了較弱的活性,揭示了受體在與DCK類化合物9,
12、10-位樟腦酸酯結(jié)合的位點(diǎn),在α-面僅存在一個(gè)非常狹小的空穴。10-位樟腦酸酯處于分子β-面與受體靶點(diǎn)相結(jié)合,其10-位α-面的H改變?yōu)?CH3后活性顯著下降,α-面更大的基團(tuán)將導(dǎo)致活性的大幅度下降。此點(diǎn)與DCK類化合物中兩個(gè)樟腦酸酯基嚴(yán)格的構(gòu)型要求的經(jīng)驗(yàn)相一致。
(4)化合物74保留了較強(qiáng)的活性,說明DCK中10-位的樟腦?;潜匾鶊F(tuán),而9-位的樟腦?;鶎?duì)藥效的影響并非十分重要;C環(huán)的完整性也不是絕對(duì)必要的;而且這類C
13、環(huán)Seco-DCK化合物的分子量大大減小、藥物設(shè)計(jì)軟件顯示log P值、溶解度和生物利用度都有可能好于4-Me-DCK,同時(shí)也避免了4-Me-DCK類化合物中由于兩個(gè)空間擁擠鄰位順式樟腦酯大基團(tuán)的存在而造成代謝不穩(wěn)定的影響。此外,由于結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)化,特別是去除了分子中的手性要求,在合成上大大簡(jiǎn)化了難度,有利于成藥性的提高。這些初步研究結(jié)果,為新一類HIV抑制劑的深入研究提供了線索,打下了重要基礎(chǔ)。
我們還以化合物74為hit設(shè)
14、計(jì)合成了一系列類似物(110-117),待活性結(jié)果返回后可以提供更詳細(xì)的信息。
另外,化合物71b在HCV的活性篩選中表現(xiàn)出了一定的活性,為今后的研究提供了一個(gè)新的先導(dǎo)化合物,我們可以以其為hit進(jìn)行設(shè)計(jì)研究,豐富和擴(kuò)展我們的抗病毒藥物研究?jī)?nèi)容。
在合成中遇到的一些化學(xué)反應(yīng)意外行為進(jìn)行了較細(xì)致的研究,分別鑒定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)并解釋了異常產(chǎn)物形成的原因,對(duì)該類化合物的合成方法和化學(xué)性質(zhì)提供了新知。
(
15、二)苯并噻唑啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成和VEGF抑制活性研究
1.以鄰甲氨基苯硫酚和各種醛、酮化合物縮合合成的2-取代苯并噻唑啉化合物(2)及其衍生物(3,4)在VEGF的活性篩選中均表現(xiàn)出一定程度的抑制作用;其中個(gè)別化合物表現(xiàn)出了較好的活性水平(2b(EC50=0.07 mM,SI=25);21(EC50=0.115 mM,SI>32);3g(EC50=0.03 mM,SI>32);4b(EC50<0.15mM,SI>32))
16、;該類化合物的VEGF抑制作用未見文獻(xiàn)報(bào)道,為新結(jié)構(gòu)VEGF抑制劑的尋找和發(fā)現(xiàn)提供了新的信息。
2.發(fā)現(xiàn)了2-位單取代苯并噻唑啉化合物普遍存在的自發(fā)游離基氧化偶聯(lián)反應(yīng)現(xiàn)象,并對(duì)影響該反應(yīng)的因素進(jìn)行了細(xì)微深入的研究;在大多數(shù)有機(jī)溶劑中均會(huì)自發(fā)發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)生成相應(yīng)的二硫化合物;在醇類溶劑或有少量酸存在的的情況下則會(huì)抑制該類反應(yīng)的發(fā)生;這類化合物發(fā)生的速率與2-位苯環(huán)上的取代基有關(guān);溫度可以顯著提高該類化合物反應(yīng)速率和轉(zhuǎn)化率
17、。對(duì)反應(yīng)過程中得到的多種意外產(chǎn)物確證了結(jié)構(gòu),豐富了該類雜環(huán)化合物化學(xué)的新認(rèn)識(shí)。
3.對(duì)采用苯并噻唑啉作為羰基保護(hù)基和脫保護(hù)的方法進(jìn)行了拓展研究。在對(duì)課題組發(fā)現(xiàn)的pTS/vinyl ether脫保護(hù)法擴(kuò)展底物的研究中發(fā)現(xiàn):對(duì)于由芳醛形成的噻唑啉底物該方法過于劇烈,會(huì)將底物破壞,產(chǎn)生復(fù)雜的聚合物;而和某些2-單芳基取代噻唑啉化合物反應(yīng)時(shí)會(huì)定量生成季胺鹽。由酮形成的噻唑啉,即2-位雙取代的噻唑啉底物可用濃鹽酸脫保護(hù),對(duì)于2-位單
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