神經(jīng)元凋亡時c-Jun對Dp5表達調(diào)控的研究.pdf

1、中山大學博士學位論文神經(jīng)元凋亡時cJun對Dp5表達調(diào)控的研究姓名：馬馳申請學位級別：博士專業(yè)：藥理學指導教師：黎明濤20070530中山大學博士論文神經(jīng)元凋1：：時cJun對op5喪達調(diào)控的研究致可以分成三大類，抗凋亡成員如Bcl2，BciXL，MCL1，它們含有BHl4結構域：促凋亡家族成員如BAX，BAK，含有BHI4結構域，激活后構型發(fā)生變化，形成寡聚體在線粒體外膜上形成孔道增加其通透性。第三類足只含BH3結構域的BH3only

2、蛋白家族成員，包括Dp5、Bim、Puma、Noxa、Bmf等，BH3only蛋白通過與Bcl2家族抗凋亡蛋白成員相互作用解除其對BAX的抑制，或直接與BAX作用激活其功能而發(fā)揮促凋亡作用。目前認為，BH3only蛋白是凋亡機制啟動的關鍵因素，在凋亡中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Dp5是在神經(jīng)元凋亡過程中發(fā)現(xiàn)的第一個表達上調(diào)的BH3only蛋白。它主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)中表達；并且其表達在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中呈時相性變化。已報道，過表達Dp5可誘發(fā)神

3、經(jīng)元凋亡；敲除或干擾Dp5可有效抑制多種凋亡刺激引起的神經(jīng)元凋亡，說明Dp5在神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，多條信號通路參與了Dp5的表達調(diào)控。在非神經(jīng)元細胞中的研究中發(fā)現(xiàn)，在NIH3T3細胞系中，過表達E2Fl可以誘導Dp5表達；在造血祖細胞中，PDK通路通過調(diào)節(jié)與Dp5基因3’抑制元件相結合的轉錄因子DREAM而調(diào)控其表達。神經(jīng)元凋亡過程中，Dp5表達調(diào)控的報道主要集中在JNK通路。多種神經(jīng)元損傷／凋亡模型如交感神經(jīng)元撤NG

4、F凋亡模型、8淀粉樣蛋白引起的大腦皮質神經(jīng)元神經(jīng)元凋亡模型、脊髓損傷模型中發(fā)現(xiàn)，JNK激活并介導了Dp5的表達上調(diào)。在撤鉀誘導的小腦顆粒神經(jīng)元(eerebellargranuleneurons。CGNs)凋亡模型中發(fā)現(xiàn)，INK上游激酶MLK的抑制劑CEPl347有效阻斷INK／eJun通路的同時，可抑制Dp5mRNA的表達上調(diào)，說明INK活性介導了Dp5的表達上調(diào)。我們實驗室研究也發(fā)現(xiàn)，用另一個MLK抑制劑CEPll004及INK抑制劑

5、SP600125阻斷INK活性可有效抑制撤鉀引起的Dp5mRNA增加，說明INK的確介導了凋亡時Dp5基因的表達上調(diào)。但是INK存在眾多的底物，僅神經(jīng)元凋亡中就報道的轉錄因子就有數(shù)個，如eJun，ATF2，Elkl，p53，NFAT4，Smad7和JDP2，到目前為止INK究竟通過哪個轉錄因子介導Dp5表達上調(diào)并不清楚。轉錄因子cJun是INK的公認底物，并且在神經(jīng)元凋亡過程中發(fā)揮重要的促凋亡作用。已闡明CGN撤鉀凋亡過程中eJun被激