CD40信號(hào)在樹(shù)突狀細(xì)胞遷徒活化和其誘導(dǎo)的CTL特異性抗腫瘤免疫中的作用.pdf

1、CD40信號(hào)在樹(shù)突狀細(xì)胞遷徙活化和其誘導(dǎo)的CTL特異性抗腫瘤免疫中的作用中文摘要樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcellsDC)是機(jī)體內(nèi)最重要的一群專(zhuān)職性抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcellsAPC)，也是機(jī)體免疫應(yīng)答的有力啟動(dòng)者。近年來(lái)，隨著DC的功能和生物學(xué)特性被不斷認(rèn)識(shí)，DC在腫瘤免疫、移植免疫和抗感染免疫等方面日益受到人們的重視。DC的前體細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，前體細(xì)胞伴隨血流到達(dá)外周組織，分化為未成熟DC

2、。在腫瘤免疫應(yīng)答中，未成熟DC攝取腫瘤抗原物質(zhì)，加工、處理成小分子的多膚片段，再把這些片段與主要組織相容性復(fù)合物(majorhistocompatibilitycomplexMHC)結(jié)合，表達(dá)在細(xì)胞表面。逐漸成熟的DC離開(kāi)腫瘤抗原部位，進(jìn)入淋巴組織，定居于淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)。在遷移的過(guò)程中，DC發(fā)生一系列的變化，逐漸失去攝取抗原的能力，上調(diào)表達(dá)共刺激分子和組成性趨化因子受體，分泌多種趨化因子及細(xì)胞因子。成熟DC在淋巴結(jié)與初始丁細(xì)胞相互作用

3、，表面的抗原肚MHC分子復(fù)合物被T細(xì)胞表面受體(TcellantigenreceptorTCR)識(shí)別產(chǎn)生抗原特異性信號(hào)，同時(shí)DC表達(dá)的共刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)分子結(jié)合，為T(mén)細(xì)胞提供第二信號(hào)從而促進(jìn)T細(xì)胞活化增值。此外，DC還分泌一些細(xì)胞因子，如IL1IL6IL12等，使T細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖發(fā)育為具有腫瘤特異性殺傷性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocytesCTL)。CTL通過(guò)分泌具有抗腫瘤作用的效應(yīng)分子穿孔素

4、和顆粒酶發(fā)揮作用，穿孔素單體在靶細(xì)胞膜上形成不同孔徑的跨膜通道，使顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞，引起靶細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生針對(duì)相應(yīng)靶細(xì)胞的細(xì)胞免疫應(yīng)答。DC在體內(nèi)遷徙活化，激發(fā)T細(xì)胞活化為CTL，發(fā)動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答是一系列復(fù)雜而精細(xì)的過(guò)程，涉及到多個(gè)因素的調(diào)控，包括協(xié)同刺激信號(hào)的刺激、趨化因子及其受體在DC不同周期的轉(zhuǎn)變等。作為其中最強(qiáng)有效的激發(fā)信號(hào)之一，CD40信號(hào)激CD4。信號(hào)在樹(shù)突狀細(xì)胞遷徒活化和其誘導(dǎo)的CTL特異性抗腫瘤免疫中的作用中文摘要性

5、，其遷徙具有腫瘤特異性，此組活化CTL穿越內(nèi)皮細(xì)胞的能力亦強(qiáng)于其他各組活化CTL。以上結(jié)果提示:CD40激發(fā)性單抗5C11誘導(dǎo)的成熟DC可以有效的激活丁細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞上調(diào)表達(dá)CXCR3，增強(qiáng)CTL向趨化因子和腫瘤上清的遷徙和穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力.3:激發(fā)性CD40單抗5CIl對(duì)DC激發(fā)的活化CTL體外抗腫瘤能力的影響:本研究采用ELISA試劑盒法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)體系上清中IL2IFNy的分泌，溶血實(shí)驗(yàn)和DNTBBLT顯色法檢測(cè)活化CTL

6、胞漿穿孔素和顆粒酶的釋放，光鏡觀察和‘Cr釋放法檢測(cè)各組活化CTL的體外抗腫瘤能力。結(jié)果顯示:(1)CD40激發(fā)性單抗5C11誘導(dǎo)的成熟DC具有很強(qiáng)的刺激丁細(xì)胞增值活化的能力。(2)5C11誘導(dǎo)的成熟DC促進(jìn)T細(xì)胞分泌II2和IFNY，從而增強(qiáng)DC激發(fā)活化的CTL抗腫瘤效應(yīng)分子穿孔素和顆粒酶的釋放。(3)5C11誘導(dǎo)的成熟DC激發(fā)的活化CTL在體外能發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，強(qiáng)于其他組活化CTL，各組CTL的抗腫瘤免疫作用具有明顯的腫瘤特異

7、性。以上結(jié)果提示:CD40激發(fā)性抗體5C11誘導(dǎo)的成熟DC有效的刺激T細(xì)胞增值活化，促進(jìn)CTL分泌細(xì)胞因子，和穿孔素及顆粒酶等效應(yīng)分子，發(fā)揮有效的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。綜上所述本研究首次綜合分析了CD40信號(hào)在DC遷徙活化成熟中的作用，以及對(duì)由DC激發(fā)的活化CTL功能的影響，并綜合研究了不同成熟階段和不同成熟信號(hào)刺激的DC的遷徙特性，和由DC激發(fā)活化CTL遷徙和抗腫瘤免疫應(yīng)答的能力，為合理應(yīng)用DC的遷徙特性及CTL的抗腫瘤能力，設(shè)計(jì)出有