白介素17A抑制自噬活性促進(jìn)組織纖維化發(fā)生發(fā)展.pdf

1、組織重構(gòu)性疾病已成為全球范圍內(nèi)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。全球每年死亡人口中有超過(guò)45％是因?yàn)轭净几鞣N組織重構(gòu)性疾病。組織纖維化是組織重構(gòu)性疾病的典型病理改變，也是多種慢性疾病的核心病理改變，直接導(dǎo)致了慢性疾病的久治不愈遷延反復(fù)。組織纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并不十分清楚?，F(xiàn)有研究表明，多種信號(hào)通路如Smads和β-catenin等參與介導(dǎo)組織纖維化相關(guān)分子表達(dá)。肌成纖維細(xì)胞活化是組織纖維化發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)。損傷發(fā)生時(shí)，多種細(xì)胞在不同刺

2、激如TGF-β1、IL-6等下化生為肌成纖維細(xì)胞，活化并合成和釋放大量膠原等細(xì)胞外基質(zhì)，參與組織纖維化發(fā)生發(fā)展。
　　 慢性炎癥局部免疫微環(huán)境的性質(zhì)決定了炎癥的性質(zhì)，而病灶局部炎癥的性質(zhì)是決定組織纖維化相關(guān)疾病預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明，以Th2為主的抑制性免疫微環(huán)境加劇組織纖維化的發(fā)生發(fā)展，而Th1型免疫微環(huán)境卻能夠改善組織纖維化病理狀況。Th17型細(xì)胞是獨(dú)立于Th1／2的一種新近被鑒別出來(lái)的T輔助細(xì)胞亞型。其主要效應(yīng)因子IL-17

3、A被認(rèn)為在多種炎癥相關(guān)疾病和自身免疫病中發(fā)揮重要作用。我們推測(cè)IL-17A也參與了組織纖維化的發(fā)生發(fā)展。
　　 我們首先在動(dòng)物和細(xì)胞水平對(duì)IL-17A與組織纖維化的相關(guān)性進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明，IL-17A能夠誘導(dǎo)促纖維化因子TGF-β1分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞發(fā)生EMT反應(yīng)，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞活化，合成和分泌膠原。同時(shí)，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化、膽總管結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化和腹主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化組織中，IL-17A的表

4、達(dá)水平顯著升高。接著，我們使用抗IL-17A中和性抗體對(duì)多種纖維化疾病模型小鼠進(jìn)行治療學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阻斷IL-17A能夠顯著改善博來(lái)霉素或二氧化硅誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化、膽總管結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化和腹主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化并改善纖維化組織局部炎癥狀況，調(diào)節(jié)炎癥性質(zhì)向有利于纖維化消退的方向進(jìn)行。我們最近發(fā)現(xiàn)自噬作為T(mén)LR4活化的效應(yīng)機(jī)制，能夠促進(jìn)慢性炎癥轉(zhuǎn)歸進(jìn)而改善急性肺損傷或心肌損傷后肺組織和心肌組織纖維化。我們發(fā)現(xiàn)阻斷I

5、L-17A也可以恢復(fù)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化、膽總管結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化和腹主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化組織細(xì)胞中損傷的自噬活性。我們進(jìn)一步使用上皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A能夠直接阻斷細(xì)胞自噬活性，并抑制自噬成分參與的膠原降解途徑。而藥理學(xué)阻斷自噬活性能夠逆轉(zhuǎn)抗IL-17A中和性抗體對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化的治療作用。
　　 我們的結(jié)果提示，IL-17A可能通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞活化或直接抑制細(xì)胞