PPARα在小鼠急性局灶性腦缺血中的作用及機制研究.pdf

1、腦卒中是導致全球人口死亡的第三大原因和致殘率最高的疾病,其中缺血性腦卒中約占80％。旨在恢復患者腦部血液供應的溶栓療法是臨床上治療缺血性腦卒中的主要療法。但溶栓療法在恢復腦部血液供應的同時,卻可造成再灌注損傷,增加死亡率和致殘率?，F(xiàn)有研究表明以血腦屏障為核心的神經血管單元是腦缺血治療的重要靶點。
　　 過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是一類配體激活的核轉錄因子,是核受體超家族成員之一。它是脂質、脂肪酸,以及脂蛋白代謝的

2、調節(jié)因子。最近研究發(fā)現(xiàn)PPARα在中樞神經系統(tǒng)中也發(fā)揮重要作用。在中樞系統(tǒng)PPARα主要分布在大腦皮層,紋狀體,海馬,并且在腦內神經血管單元的主要成分:神經元、星形膠質細胞和微血管內皮細胞中均有表達。研究發(fā)現(xiàn)PPARα基因敲除小鼠腦缺血后的梗死體積較野生型小鼠擴大,而PPARα激動劑對腦缺血損傷具有保護作用,提示了PPARα可能直接參與了腦缺血后的神經保護過程。但腦缺血后腦內PPARα的表達分布特點尚未完全闡明,并且PPARα的內源性高

3、親激動劑油酰乙醇胺(OEA)及人工合成激動劑降脂藥非諾貝特(Fenofibrate,Fen)對急性腦缺血損傷的作用,特別是對BBB的作用尚需進一步研究。
　　 我們采用線栓法制備小鼠大腦中動脈栓塞模型,缺血90min后再灌注。首先應用免疫組織化學和免疫熒光雙標記的方法,初步觀察腦缺血再灌注后不同時間點腦內PPARα表達分布情況。其次在小鼠急性腦缺血模型上評價OEA和Fen的神經保護作用及機制。小鼠于再灌注同時及再灌后2 h各灌胃

4、給藥1次,再灌注后24h,測定小鼠神經功能缺失評分,腦梗死體積及腦水腫程度。伊文思藍(Evans blue,EB)法評估缺血后血腦屏障破壞程度。生化酶學方法測定缺血后超氧歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量。研究結果表明,腦缺血后腦內PPARα主要表達在損傷中心區(qū)的血管內皮細胞上,在神經元和膠質細胞中也有較弱的表達。腦缺血再灌注后給予PPARα激動劑——OEA(40mg/kg)及Fen(80mg/kg)可改善小鼠神經功能缺失,減小