曲美他嗪對兔肺動脈高壓致右心衰竭的心功能及心肌代謝的影響.pdf

1、目的:心力衰竭(heartfailure)是各種心臟結構或功能性疾病導致的心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征。由于心室收縮功能下降，射血分數(shù)受損，心排量不能滿足機體的代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，臨床主要表現(xiàn)有呼吸困難、液體潴留、無力等。美國心臟學會數(shù)據顯示，在年齡大于65歲的心力衰竭患者中有超過10％的患者合并有肺動脈高壓，并最終發(fā)展為右心衰竭。左右心室心肌是由起源于同一祖細胞的兩個

2、截然不同的細胞群發(fā)展而來的，導致左右心室在結構功能及幾何形態(tài)上的不同。右心衰竭機制的研究表明可能與右室心肌細胞缺血及不適應的代謝改變有關，特別是與后者糖氧化向無氧糖酵解轉化有關，正常供氧情況下，心肌細胞主要通過氧化游離脂肪酸供能，在產生同量ATP的情況下，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗12％的氧。曲美他嗪通過激活丙酮酸脫氫酶或者抑制內毒棕櫚轉運酶-1，從而抑制游離脂肪酸氧化，使心肌細胞轉為主要利用葡萄糖供能，消耗等量的氧產生更多的ATP，

3、減輕細胞缺氧損傷的程度。本實驗旨在探討曲美他嗪對兔肺動脈高壓所致右心衰竭的心功能及心肌代謝的影響，評價脂肪酸抑制劑在右心衰竭中的作用。
　　 方法:實驗選用雄性新西蘭大白兔45只，隨機分為對照組（CON組）15只、右心衰竭組（RHF組）15只、曲美他嗪治療組（RHF+TMZ組）15只。RHF組及RHF+TMZ組均給予野百合堿(MCT)溶液(MCT用無水乙醇與生理鹽水按1∶5混合溶解)，以60mg/kg的劑量采用腹腔注射。CON組

4、腹腔注射相同劑量的乙醇和生理鹽水的混合液。MCT注射4周后，RHF+TMZ組給予曲美他嗪20mg3/日，用生理鹽水灌胃治療4周;RHF組及CON組每日給予相同量生理鹽水灌胃4周。觀察兔的呼吸、進食、活動、精神、皮毛情況、體重變化及有無胸腔、腹腔積液等情況。8周后測血清中腦鈉肽(BNP)、脂聯(lián)素水平;心臟超聲測量右心室橫徑、肺動脈壓，及左心室射血分數(shù)。開胸取出其心臟，分離并計算右心指數(shù)即RV/(LV+S)，分離肝臟，濾紙吸干后稱重，計算肝

5、臟/體重;常規(guī)脫水、石蠟包埋、HE染色，觀察右室心肌組織病理形態(tài)學的改變;高效液相色譜法測算右室心肌ATP含量。
　　 結果:
　　 1.一般情況
　　 整個實驗周期中，CON組無死亡情況，RHF組及RHF+TMZ組注射MCT4周內無死亡情況，較CON組體重增長慢，進食量下降，精神差，活動少，可見明顯毛發(fā)稀疏、無光澤，呼吸困難等表現(xiàn)。RHF組于注射MCT后第36天、42天、48天各死亡1只，RHF+TMZ組于注射

6、MCT后第38天、50天各死亡1只。發(fā)現(xiàn)死亡后解剖均可見右心室顯著增厚，肝臟增大，可見胸水和腹水。8周后統(tǒng)一處死后，CON組無一有胸腔及腹腔積液，RHF組有11只出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液，藥物治療組有10只出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液。
　　 2.心衰標記物的比較
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的BNP分別為:（45.93±8.11）pg/ml、（188.33±16.10）pg/ml、（163.85±9.30）pg/

7、ml，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的血清BNP均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組血清BNP水平低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的脂聯(lián)素分別為:（12.53±3.73）ug/ml、（38.67±3.28）ug/ml、（28.38±3.64）ug/ml，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的血清脂聯(lián)素均升高(P＜0.01)

8、，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組血清脂聯(lián)素水平低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 3.超聲心動圖改變
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的右心室橫徑分別為:（4.89±0.26）mm、（7.26±0.39）mm、（6.38±0.37）mm，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的右心室橫徑均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組右心室橫徑低于RHF組(P＜0.

9、01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 RHF組、RHF+TMZ組的肺動脈壓分別為:（40.92±2.31）mmHg、（39.23±2.83）mmHg，兩組相比差異無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。CON組、RHF組、RHF+TMZ組的左心室射血分數(shù)分別為:（68±4）％、（49±5）％、（53±3）％，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的左心室射血分數(shù)壓均下降(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組左心室

10、射血分數(shù)高于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 4.右心室指數(shù)肝臟/體重指數(shù)
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的右心室指數(shù)分別為(25.07±2.12)％、（44.17±3.21）％、（37.54±2.60）％，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的右心室指數(shù)均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組右心室指數(shù)低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。

11、
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的肝質量/體質量指數(shù)分別為（26.87±1.88）g/kg、（36.75±2.01）g/kg、（33.08±2.50）g/kg，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的肝臟/體重指數(shù)均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義;RHF+TMZ組肝臟/體重指數(shù)低于RHF組（P＜0.01），兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 5.病理學改變
　　 CON組可見心肌細胞排列整齊

12、，心肌間隙正常，無炎性滲出;RHF+TMZ組心肌纖維增粗，排列紊亂;RHF組心肌纖維增粗、嚴重排列紊亂，可見心肌纖維斷裂。
　　 6.右心室心肌ATP含量
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的心肌ATP含量分別為（3.17±0.14）umol/g、（1.51±0.25）umol/g、（2.05±0.27）umol/g，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的心肌ATP含量均減低(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意

13、義;RHF+TMZ組心肌ATP含量高于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結論:
　　 1.兔腹腔注射野百合堿后，可成功制備肺動脈壓致的右心衰竭的動物模型，該模型右室心肌ATP含量較對照組降低，提示右心力衰竭的發(fā)展與氧的利用效率下降相關。
　　 2.經曲美他嗪治療后，RHF+TMZ組較與RHF組心衰體征改善，心肌ATP含量升高，提示曲美他嗪通過抑制脂肪酸氧化，調節(jié)心肌脂肪酸及葡萄糖氧化代謝