雄激素受體在蛋白酶體抑制劑誘導的細胞自噬中的作用.pdf

1、前列腺癌一直以來都在嚴重困擾著歐美男性的健康,在我國,前列腺癌的發(fā)病率也有著逐年上升的趨勢。傳統(tǒng)的雄激素去勢方法治療前列腺癌只能在短時期內(nèi)抑制其發(fā)展,但絕大多數(shù)病人都會發(fā)展出雄激素耐受性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC),目前對此缺乏有效的治療手段。因此,研究以雄激素受體為靶點的前列腺癌治療方法對于攻克前列腺癌將產(chǎn)生很大的推動作用。
　　蛋白酶體抑制劑是近些年來新興的一種抗腫

2、瘤藥物,其作用靶點為哺乳動物細胞的蛋白酶體,能夠?qū)Χ喾N血液腫瘤產(chǎn)生非常好的抑制以及殺傷效果。蛋白酶體在細胞內(nèi)的酶活控制以及蛋白質(zhì)合成的質(zhì)量控制方面起著至關(guān)重要的作用,而腫瘤細胞相對于正常細胞更高的代謝增值水平就要求其蛋白酶體的活性始終處于較高水平。蛋白酶體抑制劑正是針對這一點對腫瘤細胞產(chǎn)生相對特異的抑制與殺傷作用。然而,蛋白酶體抑制劑對于實體瘤,例如前列腺癌,治療效果并不明顯,并且人們發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑能夠在多種腫瘤細胞中誘導細胞自噬水

3、平的升高,因此,細胞自噬可能是腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性的機制之一。
　　雄激素去勢治療也會引起前列腺癌細胞中細胞自噬水平的升高,這可能也是造成激素耐受性前列腺癌的原因之一。雄激素去勢治療引起的雄激素受體信號通路變化以及自噬水平的升高提示這兩者之間可能存在相互影響的關(guān)系。本課題旨在研究雄激素受體在蛋白酶體抑制劑誘導的前列腺癌細胞自噬中的作用。實驗中首先驗證了蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib,BTZ)能夠誘導前列腺癌細胞自噬水平

4、升高的同時顯著降低雄激素受體的表達水平,接著觀察到了AR表達降低后細胞本底自噬水平的升高,并且通過比較四種不同細胞系證明了雄激素受體表達水平高的細胞中蛋白酶體抑制劑誘導的細胞自噬較弱。另外通過分別在雄激素受體陽性以及陰性的細胞系中引入外源表達的雄激素受體,證明了外源表達的雄激素受體同樣能夠抑制BTZ誘導的細胞自噬。最后,通過MTT檢測細胞活力,初步證明了蛋白酶體抑制劑誘導的細胞自噬對于細胞來說具有一定的保護作用,蛋白酶體抑制劑聯(lián)合自噬抑