2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤多藥耐藥性(Multidrug resistance,MDR)是臨床上腫瘤化學(xué)治療的最大障礙,也是化療失敗的主要原因之一,在腫瘤內(nèi)科治療中是一個亟待解決的問題。迄今,許多抗腫瘤藥物在臨床上都出現(xiàn)了多藥耐藥性。從給藥系統(tǒng)的角度研究逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR是克服腫瘤多藥耐藥性的一種新思路。本文以聚合物膠束和紫杉醇(PTX)作為研究對象,旨在制備一種新型紫杉醇給藥系統(tǒng),既能增溶難溶性的紫杉醇,同時又具有克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的能力,以解決紫杉醇臨床應(yīng)用

2、的兩大問題:水難溶性與耐藥性,為探索逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的新途徑提供實驗依據(jù)。 本文的主要內(nèi)容包括:制備與表征了4種不同的紫杉醇聚合物膠束給藥系統(tǒng);體外評價了這些紫杉醇聚合物膠束制劑對人乳腺癌細(xì)胞或人卵巢癌細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用;同時以人卵巢癌耐藥細(xì)胞為細(xì)胞模型,探討了它們逆轉(zhuǎn)腫瘤M=DR的機(jī)理;最后考察了紫杉醇共聚物膠束系統(tǒng)的體內(nèi)藥動學(xué)、組織分布以及藥效學(xué)。 首先,采用固體分散.水化法制備了紫杉醇Pluronic P105

3、膠束(P105/PTX),并在單因素考察的基礎(chǔ)上,以包封率、載藥量和膠束溶液中藥物濃度為指標(biāo),采用三因素、五水平的星點設(shè)計.效應(yīng)面優(yōu)化法進(jìn)行了PTX膠束處方優(yōu)化,獲得較優(yōu)處方:P105為300mg,PTX為6mg,水相量為5mL溫度為70℃。優(yōu)化后膠束的載藥量大約為 1%,藥物濃度為 650μg/ml,DLS測定的平均粒徑為24nm左右。為了提高Pluronic P105對PTX的增溶能力,從兩個角度出發(fā)對其進(jìn)行了修飾。 其次,

4、采用MTT法,對紫杉醇聚合物膠束逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞和人卵巢癌細(xì)胞耐藥性的作用進(jìn)行了體外評價。結(jié)果表明,Pluronic P105/PTX 和P105/L101/PTX膠束可顯著提高PTX對人乳腺癌耐藥細(xì)胞與人卵巢癌耐藥細(xì)胞的細(xì)胞毒性,能不同程度地逆轉(zhuǎn)二者的耐藥性。對于人乳腺癌敏感細(xì)胞MCF-7,PTX 溶液、Taxol、P105/PTX以及P105/L101/PTX的IC<,50>值分別在10.8-12.4ng/ml之間;對于人乳腺癌耐藥

5、細(xì)胞 MCF-7/ADR,四者分別為 425.7±69.8.88.4±6.5.30.1±4.4,19.3±5.4 ng/ml,后三者的耐藥逆轉(zhuǎn)指數(shù)(RRI)分別為4.82,14.10,22.10。對于人卵巢癌敏感細(xì)胞SKOV-3,四者IC<,50>值分別在0.11-0.17μg/ml之間;對于人卵巢癌耐藥細(xì)胞SKOV-3/PTX,四者的IC<,50>值分別為11.1±2.9,5.11±1.78,1.14±0.07,0.47±0.1μg/

6、ml,后三者的RRI分別為2.15,9.65,23.40。3種紫杉醇P105/PCL膠束亦可顯著提高PTX對耐藥細(xì)胞的細(xì)胞毒性,能不同程度地逆轉(zhuǎn)人卵巢癌耐藥細(xì)胞SKOV-3/PTX對PTX的耐藥性。三種P105/PCL膠束制劑對SKOV-3 的 IC<,50>值在 0.06-0.17μg/ml之間。對于SKOV-3/PTX而言,P105/PCL50/PTX、P105/PCL20/PTX以及P105/PCL5/PTX的IC<,50>值分別

7、為0.20±0.05,0.41±0.08,0.67±0.24μg/ml。三者的RRI分別為55.00,26.83,16.42。 在以上研究的基礎(chǔ)上,為了考察靶向膠束系統(tǒng)增強(qiáng)Pluronic膠束逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的能力,制備了兩種葉酸介導(dǎo)的Pluronic給藥系統(tǒng):FOL-P105/PTX與FOL-P105/L101/PTX。 以人卵巢癌耐藥細(xì)胞(SKOV-3/PTX)為細(xì)胞模型,探討了紫杉醇聚合物膠束制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的機(jī)理

8、。研究結(jié)果顯示,五種Pluronic載體材料(P105,P105/L101,P105/PCL5,P105/PCL20,P105/PCL50)都可以在一定濃度范圍內(nèi)不同程度地促進(jìn)羅丹明-123(R-123)在耐藥細(xì)胞內(nèi)的蓄積。R123蓄積的增加是由于耐藥細(xì)胞的P-糖蛋白(Pgp)外排活性被載體材料抑制所致。一方面,在較高濃度范圍內(nèi)(0.01%-1.0%),5種載體材料都可以顯著減低線粒體跨膜電位,耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP,從而進(jìn)一步影響耐藥細(xì)胞膜

9、上PgP的外排功能;另一方面,5種載體材料在低濃度范圍(0.001-0.01%)以及高濃度范圍(0.01%-1.0%),都可以通過增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動性來影響PgP的外排活性。兩種途徑雙管齊下,從而提高了R123的胞內(nèi)蓄積量。進(jìn)一步研究顯示,P105/L101混合膠束制劑(PTX=101μg/mL Pluronic=0.25%)可以促進(jìn)PTX誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞凋亡,這也是膠束制劑增加耐藥腫瘤細(xì)胞藥敏性的另一機(jī)制。由載體材料導(dǎo)致的線粒體跨膜電位的

10、降低,可能是其促進(jìn)PTX誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞凋亡的內(nèi)在原因。為了進(jìn)一步了解紫杉醇Pluronic膠束制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的分子機(jī)制,采用藥物基因組學(xué)的研究方法考察了 Pluronic P105/L101/PTX混合膠束制劑(PTX=10μg/mL Pluronic=0.25%)對耐藥細(xì)胞SKOV-3/PTX全基因表達(dá)譜的影響。初步結(jié)果顯示,Pluronic P105/L10l膠束制劑對耐藥細(xì)胞SKOV-3/PTX的基因表達(dá)譜的影響較大,四組樣品共

11、有2293個基因的表達(dá)發(fā)生了改變。對其中3類基因(細(xì)胞凋亡相關(guān)、耐藥/代謝相關(guān)、細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān))進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),Pluronic P105/L101膠束制劑雖然在一定程度上調(diào)節(jié)了一些有利于逆轉(zhuǎn)耐藥性的基因表達(dá),同時又調(diào)節(jié)了另一些不利于逆轉(zhuǎn)耐藥性的基因表達(dá)。但是,總體而言,前者占的比重較大。 最后,進(jìn)行了紫杉醇共聚物膠束制劑的體內(nèi)研究。大鼠藥動學(xué)研究結(jié)果表明,與Taxol制劑比較,紫杉醇的三種膠束制劑都具有不同的長循環(huán)作用。藥時

12、曲線下面積(AUC)的大小順序為:P105/PTX>P105/L101/PTX>P105/PCL50/PTX>Taxol;清除率(CL)的大小順序為:Taxol>P105/PCL50/PTX>P105/L101/PTX>P105/PTX;t<,1/2α>的大小順序為:P105/PCL50/PTX>P105/L101/PTX>P105/PTX>Taxol,t<,1/2β>的大小順序為:P105/L101/PTX> P105/PTX> P1

13、05/PCL50/PTX>Taxol。三種膠束制劑在體外的釋藥行為基本上與它們在體內(nèi)的長循環(huán)作用具有一定的相關(guān)性。小鼠組織分布研究結(jié)果顯示,與Taxol制劑比較,紫杉醇的三種膠束制劑在小鼠體內(nèi)的分布不盡相同。相同之處在于:在小鼠血漿中的蓄積量都有不同程度的提高,在肝臟中有不同程度的降低,這進(jìn)一步說明它們具有一定的緩釋作用和長循環(huán)的特點。P105/PTX與其物理混合膠束P105/L101/PTX的分布比較接近,在肺、脾以及。腎臟中分布較多

14、。PCL修飾的P105膠束(P105/PCL50/PTX)的分布與本課題組前期研究的Pluronic P123/PTX膠束比較接近,在卵巢/子宮的蓄積都有較大的增加,在肺、脾與腎臟的分布也有不同程度的提高。 進(jìn)一步采用PCL修飾的P105膠束(P105/PCL50/PTX)進(jìn)行了體內(nèi)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的藥效學(xué)評價。初步研究結(jié)果顯示,以12mg/kg劑量給藥后,膠束制劑對耐藥腫瘤SKOV-3/PTX的抑制作用比Taxol強(qiáng),兩者具有顯

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