溫州地區(qū)非綜合征型耳聾患者GJB2基因突變篩查及全頻譜突變圖譜繪制.pdf

1、根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，聽(tīng)力殘疾是五種身體殘疾中比例最高的。世界上每出生1000個(gè)兒童就有1～3個(gè)發(fā)生聽(tīng)力損失，其中60％以上單純?yōu)檫z傳因素引起，70％的遺傳性耳聾不伴有其他癥狀，稱為非綜合征性耳聾(nonsyndromichearingimpairment，NSHI)。NSHI可以呈常染色體顯性(AutosomalDominant，AD)、常染色體隱性(AutosomalRecessive，AR)、X連鎖(X-lin

2、ked)及線粒體遺傳。世界各國(guó)學(xué)者對(duì)本國(guó)耳聾患者進(jìn)行大規(guī)模的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，其中以常染色體隱性遺傳最為常見(jiàn)，占75％～80％，且癥狀嚴(yán)重。據(jù)估計(jì)約有100多種基因與NSHI有關(guān)，每年都有NSHI基因被克隆，其中編碼連接蛋白26(CX26)的GJB2基因位于人染色體13q11-q12上，編碼區(qū)為681bp。GJB2基因突變?cè)趯?dǎo)致語(yǔ)前性遺傳性非綜合征性耳聾方面有著重要的意義，研究發(fā)現(xiàn)：50％的白種人常染色體隱性遺傳性NSHI與GJB2基因突變

3、有關(guān)，即使是散發(fā)病例該基因突變也達(dá)10％～37％。目前常染色體隱性遺傳性NSHI中，GJB2基因的突變方式有92種，約占遺傳性耳聾的20％，因此對(duì)GJB2基因的突變進(jìn)行篩查及研究，對(duì)耳聾的診斷、治療、預(yù)后，尤其是預(yù)防有著重要的意義，其次為控制耳聾的發(fā)生及流行病學(xué)研究提供依據(jù)和手段，對(duì)改善人類(lèi)健康素質(zhì)做出貢獻(xiàn)。目前，已有研究人員在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行研究調(diào)查，但是溫州地區(qū)還沒(méi)有進(jìn)行全面系統(tǒng)的調(diào)查，本研究針對(duì)溫州地區(qū)非綜合征型耳聾患者，收集大量的

4、非綜合征型耳聾患者的資料，進(jìn)行GJB2基因的分子流行病學(xué)研究，研究工作包括以下三個(gè)方面： 第一部分：溫州地區(qū)非綜合征型耳聾患者臨床資料的收集和GJB2基因235delC突變的篩查 目前發(fā)現(xiàn)的非綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾相關(guān)基因已有40余個(gè)，而其中GJB2基因突變率可達(dá)到約50％。本研究共收集溫州地區(qū)聾啞學(xué)校及溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院耳鼻喉科的NSHI患者標(biāo)本共219份，在標(biāo)本收集的同時(shí)進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料收集。研究發(fā)現(xiàn)G

5、JB2基因235delC突變?yōu)闇刂莸貐^(qū)人群的突變熱點(diǎn)，突變率達(dá)到15.98％，此研究對(duì)NSHI患者進(jìn)行大規(guī)模的突變篩查及遺傳咨詢有著重要的意義。 第二部分：溫州地區(qū)非綜合征型耳聾患者GJB2基因突變頻譜繪制 近5年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展、人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施和完成及生物信息學(xué)這一新興學(xué)科的出現(xiàn)，遺傳性耳聾的分子病因?qū)W研究取得了飛速的發(fā)展。 目前已報(bào)道GJB2基因突變包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突

6、變、插入及缺失等突變類(lèi)型共一百多種。本研究對(duì)溫州地區(qū)NSHI患者219份標(biāo)本進(jìn)行GJB2基因的全序列檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GJB2基因序列改變達(dá)到81.28％；其中致病突變率為19.65％，最常見(jiàn)的235delC突變達(dá)到15.98％。本研究中共發(fā)現(xiàn)GJB2序列改變9種，其中2種為新的GJB2基因位點(diǎn)變異方式，我們對(duì)其基因型與耳聾表型之間的關(guān)系進(jìn)行分析。明確了溫州地區(qū)GJB2基因突變發(fā)生頻率，繪制了溫州地區(qū)NSHI人群GJB2基因的突變圖譜，并建立快

7、速分子診斷方法，為聾病的分子診斷提供可靠的方法和依據(jù)，為溫州地區(qū)的聾病產(chǎn)前診斷、遺傳篩查和遺傳咨詢提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)，為在溫州范圍內(nèi)開(kāi)展耳聾疾病的基因診斷提供流行病學(xué)數(shù)據(jù)。 第三部分：攜帶GJB2基因致病突變的三個(gè)中國(guó)漢族耳聾家系的遺傳特點(diǎn)分析 我國(guó)衛(wèi)生部2000年公布的調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)聽(tīng)力言語(yǔ)殘疾人口已達(dá)到2057萬(wàn)，居我國(guó)五類(lèi)殘疾人之首，其中一半以上是由遺傳因素引起。遺傳性耳聾是由來(lái)自親代的致病基因或新發(fā)生的突變致聾基因