單克隆抗體導(dǎo)向藥物分子小型化及抗腫瘤作用.pdf

1、以單克隆抗體為載體的抗腫瘤導(dǎo)向藥物既是醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)也是抗腫瘤藥物研究的重大課題.經(jīng)典的完整單抗與藥物偶聯(lián)物具有分子龐大、對(duì)實(shí)體瘤穿透力弱、體內(nèi)分布特異性不高以及易引發(fā)人抗鼠抗體反應(yīng)等諸多缺點(diǎn),因此臨床療效不佳.尋找合理的途徑克服以上不足是單抗導(dǎo)向藥物發(fā)展的關(guān)鍵.迄今為止,主要途徑包括抗體的改造、抗體作用新靶點(diǎn)以及新型彈頭藥物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用.該研究在以上諸方面進(jìn)行探討.一、抗肝癌單抗3A5 Fab'片段與平陽(yáng)霉素偶聯(lián)物的抗腫瘤

2、作用;單抗Fc段是引起偶聯(lián)物在體內(nèi)非特異性分布及人抗鼠抗體反應(yīng)的主要成分,是當(dāng)前抗體改造的首選目標(biāo).去除Fc段,不僅有利于降低抗體引發(fā)的不良反應(yīng).而且可降低偶聯(lián)物分子量.以上結(jié)果表明,單抗3A5 Fab'片段與PYM偶聯(lián)物具有比游離平陽(yáng)霉素及平陽(yáng)霉素與完整抗體更強(qiáng)的抗腫瘤作用.二、抗IV型膠原酶單抗3D6 Fab'片段與平陽(yáng)霉素偶聯(lián)物的抗腫瘤作用;IV型膠原酶是腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移的重要分子基礎(chǔ),也是抗癌藥物新靶點(diǎn).三、單抗Fab'片

3、段與平陽(yáng)霉素偶聯(lián)物的分子小型化;分子小型化是單抗導(dǎo)向藥物發(fā)展的趨勢(shì),具有分子小型化特點(diǎn)的單抗常規(guī)化療藥物偶聯(lián)物有良好的應(yīng)用前景.四、力達(dá)霉素用于構(gòu)建高效、小型化單抗導(dǎo)向藥物;小型、高效彈頭藥物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用是進(jìn)一步降低偶聯(lián)物分子量,提高偶聯(lián)物對(duì)實(shí)體瘤穿透力的又一有效手段.多肽類抗生素力達(dá)霉素(Lidamycin,LDM,又稱C1027)具有細(xì)胞毒作用強(qiáng),體內(nèi)抗腫瘤活性高且分子量較低(MW12 kDa)的特點(diǎn),是導(dǎo)向藥物理想彈頭.綜上所述,