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1、胎兒短長(zhǎng)骨是臨床常見(jiàn)的產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)的胎兒異常征象,以短長(zhǎng)骨為主要表現(xiàn)的骨骼發(fā)育異常是臨床常見(jiàn)的出生缺陷,絕大多數(shù)是遺傳性疾病,其種類(lèi)繁多,癥狀有重疊。對(duì)骨骼發(fā)育異常尤其短長(zhǎng)骨高危胎兒進(jìn)行準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷是有效預(yù)防該種先天缺陷兒出生的重要措施。 超聲波檢查是目前產(chǎn)前診斷骨骼發(fā)育異常性先天畸形的主要手段;而骨骼發(fā)育異常致病基因的發(fā)現(xiàn)為產(chǎn)前基因確診提供了條件。其中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3(fibroblastgrowthfactorr
2、eceptor,F(xiàn)GFR3)是一種表達(dá)于軟骨細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體,99%以上的軟骨發(fā)育不全是由于FGFR3跨膜區(qū)基因第10外顯子的380位密碼子甘氨酸被精氨酸取代(G380R),因此,對(duì)該位點(diǎn)突變進(jìn)行篩查可排除絕大部分的軟骨發(fā)育不全。 迄今,臨床對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒的產(chǎn)前診斷仍較為困難,在一定范圍內(nèi)超聲檢查很難區(qū)別骨骼異常胎兒和正常胎兒,很難鑒別骨骼異常的具體類(lèi)型;基因診斷是部分骨骼異常確診的最佳標(biāo)準(zhǔn),國(guó)內(nèi)已建立對(duì)軟骨發(fā)育不全患者F
3、GFR3基因診斷的方法,但在胎兒期的應(yīng)用尚缺乏系統(tǒng)的研究。因此,目前對(duì)這類(lèi)疾病的確診、遺傳咨詢(xún)和預(yù)防十分困難,亟需對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒的篩查、診斷方案以及相關(guān)基因的實(shí)驗(yàn)室診斷方法。 本課題的研究目的: 1.通過(guò)檢測(cè)胎兒FGFR3基因外顯子10,建立胎兒軟骨發(fā)育不全的實(shí)驗(yàn)室診斷方法。 2.通過(guò)對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒進(jìn)行臍血檢查、骨骼X光檢查、骨骼病理組織學(xué)檢查以及電鏡超微結(jié)構(gòu)分析,結(jié)合基因診斷結(jié)果,從多個(gè)層次探討胎兒骨骼異常發(fā)育的特
4、點(diǎn),初步建立臨床對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒的篩查及診斷方案。 材料與方法: 收集2004年9月至2006年2月短長(zhǎng)骨胎兒40例;85例正常胎兒,其中23例因計(jì)劃生育引產(chǎn);短長(zhǎng)骨胎兒血標(biāo)本40例,正常胎兒血標(biāo)本62例。對(duì)40例短長(zhǎng)骨胎兒進(jìn)行臍血染色體核型分析和FGFR3基因外顯子10檢測(cè);25例短長(zhǎng)骨引產(chǎn)胎兒和23例計(jì)劃生育引產(chǎn)胎兒進(jìn)行了骨骼X光檢查和病理檢查;3例短長(zhǎng)骨引產(chǎn)胎兒和2例計(jì)劃生育引產(chǎn)胎兒進(jìn)行了電鏡檢查。 結(jié)果:
5、 40例短長(zhǎng)骨胎兒最后診斷先天性骨骼發(fā)育異常16例,其中軟骨發(fā)育低下5例,致死性發(fā)育不良Ⅰ型4例,成骨不全、短肋—多指綜合征各2例,軟骨發(fā)育不全、窒息性胸廓發(fā)育不良各1例,尚有1例未能明確分型。染色體異常8例,其中21—三體7例,染色體嵌合體1例(染色體核型46,Xy[33]/47,XY,+mar[67])。胎兒生長(zhǎng)受限(fetalgrowthrestriction,F(xiàn)GR)4例及未發(fā)現(xiàn)病因者12例。診斷為軟骨發(fā)育不全的胎兒在FGF
6、R3基因水平上證實(shí)了G380R突變,且證實(shí)胎兒G380R突變遺傳于父親。 超聲檢查結(jié)果顯示:①染色體異常的短長(zhǎng)骨胎兒以骨骼系統(tǒng)外異常為主要表現(xiàn)(占5/8),6/8例合并羊水過(guò)多;骨骼發(fā)育異常胎兒以骨骼系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn),包括長(zhǎng)骨粗短、長(zhǎng)骨成角彎曲、胸廓狹小、顱骨受壓變形等。②骨骼發(fā)育異常胎兒長(zhǎng)骨低于相應(yīng)孕周均值的4SDs以上,常合并頭圍或(和)雙頂徑、腹圍增大;染色體異常及FGR胎兒則位于-2SDs~-4SDs之間。③致死性骨骼
7、發(fā)育異常的長(zhǎng)骨較正常均值減少8SDs以上。④產(chǎn)前超聲診斷較難對(duì)胎兒骨骼發(fā)育異常明確分型;預(yù)測(cè)胎兒預(yù)后時(shí),股骨長(zhǎng)/腹圍<0.16預(yù)測(cè)致死性骨骼異常的敏感度和特異度最高,分別為100%和85.7%。 骨骼X光檢查結(jié)果顯示:①骨骼發(fā)育異常胎兒突出表現(xiàn)為長(zhǎng)骨粗短(長(zhǎng)/寬比值減小)。②骨骼發(fā)育異常的常見(jiàn)特異征象包括:長(zhǎng)骨粗短、肋骨短小呈水平位、胸廓狹小、長(zhǎng)骨骺端增寬呈杯口狀或喇叭口狀擴(kuò)張、腰椎椎弓根間距由上至下減小或無(wú)增寬、椎體扁平、骨折
8、等。③非致死性骨骼發(fā)育異常X光表現(xiàn)以腰椎椎弓根間距減小或無(wú)增寬最為常見(jiàn)(占6/7),致死性骨骼發(fā)育異常以水平肋、胸廓狹小最為常見(jiàn)(占7/8)。 病理檢查結(jié)果顯示:①骨骼發(fā)育異常胎兒除四肢粗短外,坐高/身長(zhǎng)比值增大,臂長(zhǎng)/身長(zhǎng)比值減小,常合并鐘型胸廓、三叉戟手、多指趾等骨骼系統(tǒng)的異常。②光鏡下軟骨發(fā)育不全、致死性發(fā)育不良及部分軟骨發(fā)育低下的長(zhǎng)骨干骺端組織學(xué)出現(xiàn)生長(zhǎng)帶不清,軟骨細(xì)胞增殖不足,排列紊亂,不能排列成正常的柵欄狀,軟骨囊結(jié)
9、構(gòu)消失的病理改變,以致死性發(fā)育不良最為明顯。③電鏡下軟骨發(fā)育不全以及致死性發(fā)育不良胎兒股骨干骺端軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡改變,軟骨基質(zhì)內(nèi)鈣鹽異常沉積;而軟骨發(fā)育低下胎兒股骨干骺端電鏡檢查未見(jiàn)異常。 結(jié)論: 1.常見(jiàn)的胎兒短長(zhǎng)骨的原因包括先天性骨骼發(fā)育異常、染色體異常和胎兒生長(zhǎng)受限,對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒行染色體核型分析是必要的。 2.臍血檢測(cè)FGFR3基因外顯子10可產(chǎn)前診斷軟骨發(fā)育不全胎兒。 3.產(chǎn)前超聲檢查股骨或(和)
10、肱骨長(zhǎng)度低于相應(yīng)孕周均值4SDs以上,合并頭圍或(和)雙頂徑增大時(shí)警惕骨骼發(fā)育異常;低于均值2SDs~4SDs時(shí),需行產(chǎn)前診斷胎兒染色體核型分析并動(dòng)態(tài)觀察,當(dāng)長(zhǎng)骨生長(zhǎng)速度減慢至長(zhǎng)度低于4SDs時(shí)警惕骨骼發(fā)育異常;當(dāng)?shù)陀谙鄳?yīng)孕周均值8SDs,股骨長(zhǎng)/腹圍<0.16,考慮致死性骨骼發(fā)育異常。 4.對(duì)短長(zhǎng)骨胎兒行骨骼X光檢查及病理檢查可有助于診斷軟骨發(fā)育不全、致死性發(fā)育不良、軟骨發(fā)育低下、成骨不全、短肋—多指綜合征、窒息性胸廓發(fā)育不良
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