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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:探討抗內(nèi)皮素A型受體抗體(ENRA-Ab)作為新的生物標(biāo)記物在系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(SLE-PAH)中的臨床意義,并通過(guò)一系列體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)揭示其可能的抗體介導(dǎo)的SLE-PAH免疫致病機(jī)理。
方法:重組人內(nèi)皮素 A型受體(ENRA)為靶抗原,建立 ELISA檢測(cè) SLE-PAH組(n=86)、SLE組(n=80)及正常對(duì)照組(n=60)血清中的ENRA-Ab,以正常對(duì)照組均值+3倍標(biāo)準(zhǔn)差為界值;部分接受抗 PAH
2、靶向治療的患者檢測(cè)該抗體的動(dòng)態(tài)變化。通過(guò)結(jié)構(gòu)模建分析合成4條ENRA的表位肽段,應(yīng)用已建立的ELISA方法和內(nèi)部一致性信度分析篩選肽段,建立基于抗原肽的ENRA-Ab的ELISA方法。進(jìn)而分析ENRA-Ab與SLE-PAH臨床表型、嚴(yán)重性和預(yù)后的關(guān)聯(lián)??乖?佐劑免疫動(dòng)物獲得多抗IgG,體外不同條件下刺激血管平滑肌細(xì)胞(SMC)、內(nèi)皮細(xì)胞(EC),xCELLigence系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)SMC增殖,血管通透性試劑盒檢測(cè)內(nèi)皮屏障通透性,RT-P
3、CR檢測(cè)PAH主要致病因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。亞劑量野百合堿(MCT)構(gòu)建PAH大鼠動(dòng)物模型,尾靜脈給予ENRA-Ab IgG及對(duì)照IgG,從右心室肥厚指數(shù)、肺血管造影、病理組化觀察該抗體對(duì)PAH進(jìn)展的影響。
結(jié)果: SLE-PAH組超過(guò)40%的患者存在ENRA-Ab,明顯高于SLE組和正常對(duì)照組。該抗體水平與SLE-PAH患者心彩超估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)有顯著相關(guān)性(r=0.3922,p=0.002),部分接受抗PAH治療的患
4、者此抗體滴度下降,其水平隨病情波動(dòng)而變化。ENRA-Ab與SLEDAI評(píng)分、6分鐘步行距離(6MWD)、NYHA心功能分級(jí)、腦鈉尿肽(BNP)及短期預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。體外試驗(yàn)證實(shí)ENRA-Ab可刺激SMC增殖,增強(qiáng)內(nèi)皮素-1(ET-1)對(duì)SMC的增殖效應(yīng);增加血管內(nèi)皮屏障的通透性;促進(jìn)血管細(xì)胞表達(dá)PAH主要致病因子,且這一作用可被內(nèi)皮素受體拮抗劑適當(dāng)抑制。在亞劑量MCT誘導(dǎo)的PAH模型中,ENRA-Ab可加重大鼠右心室肥厚、肺血管閉塞,
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