低強度迷走神經(jīng)干刺激預(yù)防和抑制心房顫動的實驗研究.pdf

1、心房顫動(房顫)是臨床工作中最常見的心律失常之一,目前認為是多種機制共同作用的結(jié)果。1947年Scherf最早提出了局灶觸發(fā)可啟動房顫的觀點。1964年,Moe等提出“多子波學(xué)說”,并一直被廣泛接受。多子波賴以存在的心房肌被稱作房顫形成的基質(zhì)。目前認為觸發(fā)灶或／和基質(zhì)是房顫發(fā)生或／和維持的主要機制。觸發(fā)灶的形成不是孤立的,即使有了基質(zhì)也不一定發(fā)生房顫,仍然受到諸多因素的影響。在這些與觸發(fā)灶和基質(zhì)相關(guān)的因素中,自主神經(jīng),即交感神經(jīng)與迷走神

2、經(jīng)興奮性調(diào)節(jié)失衡在房顫的發(fā)生與維持中所起的作用不可忽視。近年來,大量研究發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生、維持中扮演重要角色。房顫的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)機制十分復(fù)雜,心臟作為靶器官同時接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配,最終表現(xiàn)為二者功能的協(xié)調(diào)和平衡,房顫的發(fā)生與心臟自主神經(jīng)張力改變關(guān)系密切。
　　 從上世紀早期開始,頸部迷走神經(jīng)干的刺激一直被公認為是房顫誘發(fā)和持續(xù)的重要因素之一。其可能的機制是縮短心房的不應(yīng)期和增加心房不應(yīng)期離散度從而加速

3、多重折返環(huán)的形成。但最近的一系列相關(guān)研究和我們實驗室的最新動物實驗研究結(jié)果表明,低強度的頸部迷走神經(jīng)刺激與閾上刺激不同,反而有可能是一種預(yù)防和治療房顫的有效手段。Zhang等發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸迷走神經(jīng)刺激引起的房顫是強度依賴性的,高強度迷走神經(jīng)刺激有利于房顫的發(fā)生而較低強度的刺激則對房顫的發(fā)生沒有影響。Takei等首先進行雙側(cè)的迷走神經(jīng)刺激使心率下降30％,隨后進行的7小時心房快速起搏并不能使心房的ERP縮短。這些發(fā)現(xiàn)表明迷走神經(jīng)并不都是致心律

4、失常,也可能有抗心律失常作用?！胺款澱T發(fā)房顫(AF begets AF)”目前被認為是房顫發(fā)生和維持的重要機制,這個概念最早由Wiffel在1997年提出。他運用心房快速起搏的模型指出房顫本身可以引起心房解剖、電生理以及超微結(jié)構(gòu)的一系列重構(gòu),從而使房顫從陣發(fā)向持續(xù)轉(zhuǎn)化。我們實驗室最近的研究表明這種急性期的重構(gòu)可能與心臟自主神經(jīng)叢的功能活性增高有關(guān),消融GP可以阻斷這種重構(gòu)的過程。本研究提出這樣一個假說:采用與臨床上治療癲癇類似的安全的低

5、強度迷走神經(jīng)刺激可有效地抑制肺靜脈區(qū)和非肺靜脈區(qū)局灶性房顫的發(fā)生,作用機制可能心臟自主神經(jīng)叢(GP)功能被抑制有關(guān)；而低強度迷走神經(jīng)刺激同樣可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)房顫誘導(dǎo)的心房重構(gòu)的發(fā)生。
　　 1、低強度迷走神經(jīng)干刺激治療局灶性房顫的實驗研究
　　 目的:建立在心房和肺靜脈區(qū)不應(yīng)期進行高頻電刺激誘發(fā)局灶性房顫的動物模型,并應(yīng)用該模型驗證雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干低頻刺激能否抑制局灶性房顫。
　　 方法:23條雄性犬分為4組,分別

6、為對照組、實驗組1、實驗組2和實驗組3。所有實驗動物均使用苯巴比妥鈉靜脈麻醉,在雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干處植入電極。刺激儀同時對雙側(cè)迷走神經(jīng)進行連續(xù)的高頻率刺激,頻率為20Hz,脈寬為0.1ms。刺激時能引起竇性心率下降或房室傳導(dǎo)阻滯的最低電壓定義為閾值電壓。低強度刺激則定義為比閾值強度低10％或50％。在左上、左下、右上、右下肺靜脈以及左右心耳處分別縫合固定多級電極導(dǎo)管以進行心電信號記錄和刺激。對照組(n=5)只進行開胸和電極植入,不進行低強

7、度迷走神經(jīng)刺激；實驗組1(n=8)以閾值的90％行低強度迷走神經(jīng)刺激3小時；實驗組2(n=4)以閾值的50％行低強度迷走神經(jīng)刺激3小時；實驗組3(n=6)切斷雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干并在切斷處遠端以閾值的90％進行低強度迷走神經(jīng)刺激3小時。每條實驗犬均在基線和低強度刺激的每個小時末進行局灶性房顫誘發(fā)能力的評估。評估的方法是首先行180bpm的心房起搏,在起搏后2ms時在各個肺靜脈以及心耳處分別進行一串高頻刺激(頻率200Hz,刺激波時程0.1m

8、s到1ms,刺激總時間40ms),以能誘發(fā)房顫的最低輸出電壓為房顫的誘發(fā)閾值。
　　 結(jié)果:與對照組相比,低密度迷走神經(jīng)刺激在各個記錄位點均能使房顫的誘發(fā)閾值進行性下降,在四個肺靜脈區(qū)差異則更為明顯。而且該效應(yīng)與是否離斷雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干無關(guān)
　　 結(jié)論:低強度迷走神經(jīng)刺激能夠預(yù)防肺靜脈和心耳區(qū)域興奮性增高所引起的局灶性房顫。
　　 2低強度迷走神經(jīng)干刺激預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心房顫動所致的心房重構(gòu)的實驗研究
　　 目

9、的:驗證低強度頸迷走神經(jīng)干刺激是否能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心房顫動以及房顫誘導(dǎo)的心房重構(gòu)。
　　 方法:33條雄性犬分為5組,每條犬均接受刺激儀同時對雙側(cè)迷走神經(jīng)進行連續(xù)的高頻率刺激,頻率為20Hz,脈寬為0.1ms。刺激時能引起竇性心率下降或房室傳導(dǎo)阻滯的最低電壓定義為閾值電壓。低強度刺激則定義為閾值強度的50％或90％。實驗組1(n=7):實驗犬接受6個小時的心房快速起搏,從第4個小時起同時進行低強度頸迷走神經(jīng)干刺激,在基線和每個小時

10、末均通過程序刺激測量有效不應(yīng)期(ERP)和房顫誘發(fā)窗口(WOV)。實驗組2(n=4):實驗犬同時接受6個小時的心房快速起搏和低強度頸迷走神經(jīng)干刺激,也在基線和每個小時末測量ERP和WOV。對照組(n=3):僅進行3個小時的LL-VNS而不進行心房快速起搏,在每小時末進行ERP和WOV的檢測。實驗組3(11=10):實驗犬接受3個小時的低強度頸迷走神經(jīng)干刺激,在基線和3小時末將濃度為10mM乙酰膽堿注射入心房的右前神經(jīng)叢并誘發(fā)持續(xù)性房顫,

11、測量各自的房顫持續(xù)時間和房顫周長。實驗組4(n=9):基本實驗步驟同實驗組3,但在在基線和每小時末將濃度為10mM乙酰膽堿滴在右心耳表面誘發(fā)持續(xù)性房顫,并測量房顫持續(xù)時間和房顫周長。
　　 結(jié)果:實驗組1:在單獨進行心房快速起搏的前3個小時,心房的ERP和WOV進行性縮短,但隨著低強度頸迷走神經(jīng)干刺激的加入,這種趨勢被抑制和逆轉(zhuǎn),在第6個小時時,ERP和WOV回到了基線水平。實驗組2:6個小時后ERP和WOV沒有發(fā)生任何改變(P