講題三他汀安全性解讀finish加審批號(hào)

1、他汀安全性解讀,XX教授XX醫(yī)院,2013年，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南,Neil J. Stone,ASCVD 第一次出現(xiàn)在指南的標(biāo)題,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道,,1. Libby P.

2、 Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,,他汀,他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA關(guān)于他汀類藥物風(fēng)險(xiǎn)的增加意見,,他汀預(yù)防心血管事件的價(jià)值是明確的,,他汀治療的獲益毋庸置疑，但

3、我們需要關(guān)心和了解不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí),http://www.fda.gov/,需重點(diǎn)關(guān)注他汀治療的五類安全性問題,,,,,,,,,,,他汀相關(guān)主要安全性問題,肝臟安全性,腎臟安全性,肌肉安全性,新發(fā)糖尿病,,亞裔人群的安全性,肝臟安全性,,他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,PPP: the pro

4、spective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,* 大劑量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麥布,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：諸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;

5、8(3 Suppl):S1-S81.,,,孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 ≠ 肝臟損害,,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告： “肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細(xì)胞釋放，不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo)。 更準(zhǔn)確的肝功能評(píng)估應(yīng)包括白蛋白、凝血酶原時(shí)間，也許包括接膽紅素?！?“這個(gè)區(qū)別很重要，因?yàn)閱为?dú)的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷?！?/p>

6、,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮,包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-re

7、lease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-rel

8、ease), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥后出現(xiàn)臨床指征時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;,ht

9、tp://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肝臟安全性良好,,0.11%,,0.6%,10mg,80mg,阿托伐他汀組持續(xù)ALT/AST大于3ULN的發(fā)生率,對(duì)49項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個(gè)月，對(duì)比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,AST: A

10、spartate transaminase （天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,肌肉安全性,,FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng),由衛(wèi)生專業(yè)人士、消費(fèi)者、藥廠自發(fā)提交FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）,FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,雖然所有他汀均探測(cè)到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀與

11、肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注統(tǒng)計(jì)指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強(qiáng)相關(guān),Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例報(bào)告比，一種廣泛應(yīng)用的算法提取規(guī)則信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,2012FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,調(diào)查分析是在大型、異質(zhì)“真實(shí)世界”患者人群中進(jìn)行的，分析自2005年7月

12、1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報(bào)告。在不良事件的不同類別中，以最高風(fēng)險(xiǎn)的他汀作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的參考值為100，其他他汀均與這個(gè)參考值進(jìn)行比較調(diào)查收集了與所有他汀相關(guān)的每年的“主要懷疑”病例報(bào)告總數(shù)：①橫紋肌溶解，②肌痛肌病肌炎的復(fù)合事件，③非肌肉相關(guān)的不良事件，惡心癥狀,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),PLoS ONE 2012;7(8):e42866,2010FDA安全公告：高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn),,FDA2010年3月19日公告：

13、基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他汀（80mg）顯著增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn),http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好,對(duì)49項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32

14、個(gè)月，對(duì)比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,腎臟安全性,,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的腎臟安全性,四類他汀都檢測(cè)到急性腎衰的信號(hào)，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值未檢測(cè)到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號(hào),Proportional reporting ratio (PRR),未檢測(cè)到,未檢測(cè)到,PLoS ONE 2011; 6(12

15、): e28124.,信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,CARDS亞組分析：阿托伐他汀對(duì)伴有蛋白尿的糖尿病患者腎臟安全性良好,CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對(duì)糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響,Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,在基線伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=

16、0.03）,Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.,TNT研究：阿托伐他汀80mg強(qiáng)化治療對(duì)DM+CHD患者的eGFR無不良影響,TNT研究入選10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿?。?431例有腎功能數(shù)據(jù)記錄）。 CKD定義為eGFR<60 mL/min/1.73 m2 (MDRD法）,,,PLANET研究：比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)腎臟影響的差異,,高膽固醇血癥+中度蛋白尿無

17、糖尿病(N=237)空腹LDL-C ≥90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月,主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變,,高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C ≥90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月,PLANET研究

18、基金來自于阿斯利康公司,1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,,,PLANETⅠ1,PLANET Ⅱ2,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧?，阿托伐他汀被證實(shí)腎臟安全性良好,,,,,

19、,,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,PLANET I：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1,PLANET II：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2,尿蛋白/肌酐的改變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,,,,,,,1. http://clini

20、caltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7,2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,,eGFR改變 (mL/min),,-8,-6,-4,-

21、2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1.2,P=NS,P?0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧邪⑼蟹ニ”蛔C實(shí)腎臟安全性良好,PLANET I：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1,PLANET II：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2,1

22、. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,2014年最新薈萃分析：未顯示阿托伐他汀相關(guān)腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加,研究觀察阿托伐他汀治療對(duì)比安慰劑，或高劑量對(duì)比低劑量對(duì)腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)

23、發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要終點(diǎn)為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件在24項(xiàng)阿托伐他汀與安慰劑的對(duì)照研究中， 腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Am J Cardiol. 2014 Apr 3.,,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,TreatmentEvents N,ControlEvents N,IDEAL,TN

24、T,PROVEIT TIMI/A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled placebo trails,4 10345 9 8945,OR(95% CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1.19),Favors trea

25、tment,Favors Controls,他汀類藥物在慢性腎病中的安全性,GFR，腎小球?yàn)V過率；NKF，美國(guó)腎臟基金會(huì),Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, S30–S46,新發(fā)糖尿病,,JUPITER研究：瑞舒伐他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),17802例無臨床診斷糖尿病的成年受試者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組，平均隨訪1.9年,N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(2

26、1):2195-207.,新發(fā)糖尿病發(fā)生率（%）,P=0.01,2008年發(fā)表的JUPITER研究引發(fā)醫(yī)學(xué)界對(duì)他汀與新發(fā)糖尿病關(guān)系的關(guān)注,,2012年FDA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,在他汀說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用（記憶力減退、思維混亂等），以及血糖和

27、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加。,2010年薈萃分析顯示：他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)9%,入選13個(gè)大規(guī)模臨床研究、91140例受試者，他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)9%,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,,利于他汀 不利于他汀,2010年薈萃分析顯示： 在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，不同他汀沒有差異,對(duì)不同他汀

28、進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，不同他汀沒有差異（試驗(yàn)結(jié)果之間無異質(zhì)性，I 2=11.2%）,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,他汀引發(fā)的2型糖尿病似乎是一種藥物類效應(yīng)，絕大多數(shù)不與藥物效能或個(gè)別他汀類藥物相關(guān)，不受既往心血管病史的影響。,Eur J Intern Med. 2014 Jun;25(5):401-6.,他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是類效應(yīng),2014年NLA他汀安全性評(píng)估報(bào)告：他汀

29、獲益>新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.,,考慮到他汀在有治療指征的患者中明確的心血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防獲益，臨床實(shí)踐推薦無需更改，僅對(duì)被認(rèn)為有可能在他汀類初次治療前后增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者檢測(cè)糖化血紅蛋白及空腹血糖。,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，使用他汀類藥物或強(qiáng)化他汀治療時(shí)每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。使用他汀類藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可

30、能僅限于具有糖尿病高危因素者。,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：對(duì)無糖尿病患者起始他汀治療的推薦,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,種族差異,阿托伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性,回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan

31、J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年7月11日版,立普

32、妥®產(chǎn)品說明書提示，立普妥®偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說明書,,2012年瑞舒伐他汀提交FDA說明書：應(yīng)充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異,在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒有足夠控制血脂時(shí)，應(yīng)該考慮系統(tǒng)暴露增加的風(fēng)險(xiǎn),,藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對(duì)比白種人約增加2倍,http://www.accessdata.fd

33、a.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist,EMA（歐盟藥品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014CRESTOR SmPC May 2013 available at http://www.medicines.org.uk/em

34、c/document.aspx?documentid=11976#,,2013 瑞舒伐他汀英文說明書 1,2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英國(guó)電子藥品摘要2,,,ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,,總 結(jié),,,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NL

35、A)他汀安全性評(píng)估報(bào)告對(duì)他汀安全性做出小結(jié)：,他汀安全專家小組再次肯定他汀治療的安全性大多數(shù)患者需要他汀治療，他汀治療的獲益超過其潛在風(fēng)險(xiǎn),他汀治療的絕對(duì)獲益與患者的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)僅在那些基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)非常低的患者，他汀治療的獲益可能不超過其不良事件的風(fēng)險(xiǎn),J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,立普妥®簡(jiǎn)明處方,立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年7月11日版.,謝謝