透析患者貧血治療達標管理

1、透析患者貧血治療達標管理,,,1,中國透析患者貧血現狀及危害,,,2,國內外指南對CKD透析患者貧血治療的推薦,目錄,,,3,合理治療達標獲益,,,1,中國透析患者貧血現狀及危害,,,2,國內外指南對CKD透析患者貧血治療的推薦,目錄,,,3,合理治療達標獲益,1.Zhang L,et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818)815-22. 2.Stauffer ME, et al. PLoS One. 2014

2、 Jan 2;9(1)e84943.,中國與美國CKD患病率相近且均較高,中國一項納入47204例CKD患者的大型橫斷面調查發(fā)現，中國CKD患病率為10.8%，據此估計，中國成人人群中有1.2億CKD患者1,CKD患病率,（%）,美國一項大型橫斷面研究納入12077例CKD患者的國家健康和營養(yǎng)調查報告進行分析，發(fā)現美國CKD患病率為14%，據此估計美國有3140萬CKD患者2,（%）,P＜0.001,中國（N=845） 大型橫斷面調查發(fā)

3、現CKD非透析患者貧血發(fā)生率52.05%，CKD透析患者貧血發(fā)生率為98.24%（P＜0.001)，血透（HD）組貧血患病率較腹透組（PD）組略高（P＜0.05),透析患者貧血患病率高達95%以上,林攀, 等. 復旦學報(醫(yī)學版), 2009, 36(5): 562-565.,HD組和PD組貧血患病率,（%）,P＜0.05,機構百分位95th75th50th25th5th,中國透析患者血紅蛋白水平低,中國有21%的透析患者H

4、b水平<9 g/dL，而日本和北美分別僅有10.3%和2.7%,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中國患者的Hb分布及貧血相關治療，并且將數據與日本和北美的DOPPS數據對比DOPPS：透析預后和治療模式研究,Li Zuo et al. Blood Purif . 2016 ; 42(1): 33–43.,Hb＜9 g/dl患者占比機構百分位（%）,0,10,40,20,30,50,,中國,日本,北美,,,機構數=,病例數=

5、,45,59,156,1,350,1,571,4,944,,中國透析患者Hb在10-12 g/dL范圍內低,中國僅有41.7%的透析患者Hb水平為10-12 g/dL，而日本和北美分別有58.5%和60.4%,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中國患者的Hb分布及貧血相關治療，并且將數據與日本和北美的DOPPS數據對比,Li Zuo et al. Blood Purif . 2016 ; 42(1): 33–43.,Hb（g/dL）

6、,低Hb水平透析患者死亡率上升,與Hb水平達10.5-11 g/dL的血透患者相比，Hb水平<9 g/dL死亡風險上升90%（HR 1.90，95% CI 1.50-2.40），Hb水平在9-9.5 g/dL和9.5-10 g/dL死亡風險亦上升,研究背景：本研究納入6,133例血透患者，收集了他們連續(xù)6個月的Hb和EPO治療數據，并在接下來6個月的隨訪中觀察他們的死亡率。分析了Hb水平和EPO劑量變化與死亡率之間的關系,Bria

7、n D. Bradbury et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; (4): 630–637, doi: 10.2215/CJN.03580708,與Hb在10.5-11 g/dL患者相比死亡HR,,,,,,,低Hb水平透析患者左室肥大風險上升,與Hb≥11.0 g/dL的血透患者相比， Hb≤8.9 g/dL和Hb在9.0-9.9 g/dL范圍的患者LVMI顯著上升，LVEF顯著下降（p至少<0.0

8、5）,研究背景：本回溯性研究納入203例初始血透患者，收集了他們至少連續(xù)2年的Hb和開始血透時的心超數據。根據他們Hb的平均水平，患者被分為≤8.9 g/dL ， 9.0-9.9 g/dL ，10-10.9 g/dL和≥11.0 g/dL 組*LVEF：左室射血分數，LVMI：左室質量指數,Michio Kuwahara et al. Clin Exp Nephrol, 2011; 15: 121–125.,LVMI（g/m2）,*

9、vs ≥11.0 g/dL， p<0.05,*,*,* vs ≥11.0 g/dL， p<0.05,LVEF（%）,低Hb水平非透析患者腎功能下降更快,在為期3年的隨訪中，與Hb維持在11.0-13.0 g/dL的透析前患者相比，Hb維持在9.0-11.0 g/dL組腎功能保留比率顯著下降（19.1% vs 31.0%，p=0.012）,研究背景：本回溯性研究納入先前的一項RCT的321例CKD貧血患者（基線Hb<10

10、 g/dL），他們被隨機分為Hb 9.0-11.0 g/dL組和Hb 11.0-13.0 g/dL組，比較兩組患者的腎功能狀況*RCT：隨機對照試驗。,Tadao Akizawa et al. Ther Apher Dial 2015 Oct ;19(5), DOI 10.1007/s10157-015-1225-9,腎臟保留率的Laplan-Meier曲線（%）,Hb 11.0-13.0 g/dL組,Hb 9.0-11.0 g/d

11、L 組,時間（周）,100,80,60,40,20,0,0,16,32,48,64,80,96,112,128,144,,,p=0.012,CKD合并貧血患者生活質量顯著下降,與CKD正?；颊呦啾龋喜⒇氀颊叩腟F-36項評分體能、角色心理狀況以及SF-12項評分的生理部分和心理部分均顯著下降,研究背景：本研究納入69例成年CKD患者，患者根據WHO標準被分為貧血組（成年男Hb<13 g/dL；成年女性<12 g/dL），

12、測量了他們的KDQOL-SF-36問卷評分以及SF-12問卷評分，并且收集了他們的血指標和炎癥指標數據。研究評估了患者的貧血狀況和他們的生活質量評分之間的關系*KDQOL：腎臟疾病生活治療；SF：簡易格式；CKD：慢性腎臟疾病,Farag YM et al. Clin Nephrol, 2011 Jun; 75(6): 524-33.,,,1,中國透析患者貧血現狀及危害,,,2,國內外指南對CKD透析患者貧血治療的推薦,目錄,,,3,

13、合理治療達標獲益,2012年KDIGO指南推薦,Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. Kidney International, 2012; Suppl: 279–335.,,,,2014中國專家共識推薦,中國醫(yī)師協(xié)會腎內科醫(yī)師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組。腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014修訂版）。中華腎臟病雜志，2014,,

14、2. 治療時機（1）血紅蛋白＜100 g/L 的非透析成人CKD患者，根據血紅蛋白 水平下降程度、前期鐵劑治療反應、輸血風險、ESAs治療風險及是否存在貧血相關癥狀，個體化權衡和決策是否應用ESAs（2）由于成人透析患者血紅蛋白下降速度比非透析患者快，建議血紅蛋白＜100 g/L 時即開始ESAs治療3. 治療靶目標（1）血紅蛋白≥ 110 g/L，但不推薦＞130 g/L 以上,2017RA指南推薦,Renal Assoc

15、iation Clinical Practice Guideline – Anaemia of Chronic Kidney Disease – June 2017,,綜合國內外指南，推薦Hb達標值為11-12 g/dL,KDIGO指南：9-10 g/dL開始ESA治療Hb目標值在11.5 g/dL以下推薦避免Hb超過13 g/dL,歐洲RA指南：Hb目標值在10-12 g/dL,中國專家共識：Hb目標值≥11 g/dL，但不

16、推薦超過13 g/dL,,,,推薦Hb目標值11-12 g/dL,鐵劑治療指征,中國醫(yī)師協(xié)會腎內科醫(yī)師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組. 中華腎臟病雜志. 2014;30(9):712-716.,推薦嘗試使用靜脈鐵劑治療；血液透析患者起始應優(yōu)先選擇靜脈途徑補鐵（在CKD非透析（ND）患者中，或可嘗試進行為期1～3個月的口服鐵劑治療，若無效可以改用靜脈鐵劑治療）,,,對于未接受鐵劑或ESAs治療的成年CKD貧血患者,轉鐵蛋白飽和度（TS

17、AT）≤30%且鐵蛋白≤500μg/L,對于已接受ESAs治療但尚未接受鐵劑治療的成年CKD貧血患者,轉鐵蛋白飽和度（TSAT）≤30%且鐵蛋白≤500μg/L；且需要提高血紅蛋白水平或希望減少ESAs劑量,,網織紅細胞計數,網織紅細胞是紅細胞的未成熟階段,網織紅細胞的壽命遠短于紅細胞，在鐵缺乏早期時CHr即下降，故被認為是功能性鐵缺乏和缺鐵性貧血的早期、敏感、有價值的指標，目前臨床上還未標準化未成熟網織紅細胞分數（IRF），反映

18、了紅細胞生成活性。 骨髓移植，紅細胞生成刺激劑治療或化療后骨髓恢復后幾天內IRF增加 網狀細胞血紅蛋白含量是骨髓鐵形態(tài)的時間指標，反映了鐵與紅細胞生成之間的平衡。 然而，在遺傳小紅細胞存在的情況下評估鐵充足性是不合適的 在評估和監(jiān)測貧血癥時，網織紅細胞體積具有與網織紅細胞血紅蛋白含量相似的臨床效用。,,Christina E, et al. Blood Reviews.2010.24: 39–47.Nurko S. Cleve C

19、lin J Med. 2006;73(3):289-97.Piva et al .2015 Clinical Utility of Reticulocyte Parameters,多能干細胞,早期紅系集落生成細胞,紅系集落生成細胞,原紅細胞,網織紅細胞,紅細胞,成紅血細胞,,,1,中國透析患者貧血現狀及危害,,,2,國內外指南對CKD透析患者貧血治療的推薦,目錄,,,3,合理治療達標獲益,CKD患者貧血由多種誘因引起,Jo

20、die L. Babitt et al. J Am Soc Nephrol, 2012; 23: 1631–4.,炎癥,肝臟,EPO生成減少,尿素類抑制劑,,ESA攝入,,鐵劑攝入,失血,紅細胞,,骨髓,巨噬細胞,十二指腸,腎清除率下降,腎臟,紅細胞壽命下降,,鐵調素,,鐵,CKD患者腎臟EPC減少導致EPO生成減少,CKD患者腎組織纖維化，EPC細胞減少，因此血漿EPO水平下降補充外源性EPO可以有效治療CKD腎性貧血,Kou

21、ry MJ, et al. Nat Rev Nephrol. 2015;11(7):394-410.,,*EPC：促紅細胞生長素分泌細胞；EPO：促紅細胞生長素,正常小管上皮細胞,正常腎臟,非EPO生成間質細胞,肌成纖維細胞轉分化,肌成纖維細胞,膠原,受損腎小管上皮,,肝臟EPO,血漿EPO,血液透析患者多種因素易導致鐵缺乏,網狀內皮巨噬細胞,網狀內皮巨噬細胞抑制鐵的釋放，造成功能性缺鐵,轉鐵蛋白,鐵攝入不足腸道鐵吸收減少,轉

22、鐵蛋白向骨髓運輸鐵的能力下降,1. Tong EM, et al. 2001;21(2):190-203.2. Nurko S. Cleve Clin J Med. 2006;73(3):289-97.,,,,血液透析患者由于透析、反復采血等原因每年丟失3-5g鐵1是普通人群的10-20倍，造成絕對性缺鐵2,腎性貧血的常見治療方案,,,ESA (紅細胞生產刺激因子）,,鐵劑治療（靜脈、口服）,,促紅細胞生成素EPO是目

23、前治療慢性腎?。–KD）貧血和非骨髓惡性腫瘤化療后貧血的主要手段,促紅細胞生成劑（ESA）是目前治療CKD貧血和非骨髓惡性腫瘤化療后貧血的主要手段；EPO是ESA的一種，也是目前唯一一類用于治療貧血的ESA藥品。因其替代了傳統(tǒng)輸血治療貧血而迅速普及目前，全球共上市了2代EPO藥品，分別為常規(guī)EPO和長效EPO,鐵劑療法中，新一代蔗糖鐵注射療法是缺鐵性貧血的主要治療手段,缺鐵性貧血（IDA）是最常見的貧血癥狀，也是因營養(yǎng)缺乏而導致的身體

24、疾病之一；同時又是其他疾病（包括CKD、癌癥、胃腸疾病）的常見并發(fā)癥蔗糖鐵注射液憑借良好的治療優(yōu)勢，在臨床上的認可度逐漸提高，應用也越來越廣泛,epo,鐵,透析患者貧血治療受多種因素影響,炎癥、感染,甲旁腺素升高,反復腹膜炎發(fā)作,透析不充分,氧化應激,糖腎,中國患者ESAs治療上限中位劑量為10,000 IU/周,中國患者ESA治療的上限中位劑量為10,000 IU/周（4,000-19,000 IU/周），而美國為60,000 IU

25、/周（25,000-84,000 IU/周）,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中國患者的Hb分布及貧血相關治療，并且將數據與北美的DOPPS數據對比,Li Zuo et al. Blood Purif, 2016; 42: 33–43.,注：數據為中位數（范圍）,透析患者Hb達標EPO劑量在10,000 IU/周左右,Hb在11-<12 g/dL的血透患者EPO平均周劑量（7,011.90±853.68 IU），

26、Hb ?12 g/dL的ESA平均周劑量（9,230.77±1,512.43 IU）。與Hb<11 g/dL的患者的ESA劑量有明顯差異（p<0.01）,研究背景：本研究納入257例血透患者，按Hb水平將他們分為<9 g/dL（n=58），9-<11 g/dL（n=76），11-<12 g/dL（n=84）和≥12 g/dL（n=39）。并且分析了他們的Hb水平與ESA用量的關系,侯新艷等. 臨床

27、腎臟病雜志，2016年12月；16（12）：718-22.,p<0.01,透析患者Hb目標維持在11.2 g/dL時ESAs的周劑量在10,000 IU/周左右,雖然研究開始時低ESA與高ESA治療組的劑量是不同的，但當兩組的Hb目標均為9.5-12.5 g/dL時，最終Hb平均值均為11.2 g/dL，ESA維持治療劑量亦趨于接近，都在10,000 IU/周左右（低 vs高劑量組平均劑量：8,770 vs 10,337 IU/周

28、）,研究背景：本研究納入656例貧血血透患者，他們隨機分別接受初始低劑量ESA治療（4,000 IU/周，n=324）或初始高劑量ESA治療（18,000 IU/周，n=332）。在為期1年的實驗階段，若他們的Hb水平超出安全范圍（9.5-12.5 g/dL），將引起25%的ESA減量,Valeria Saglimbene et al. PLoS ONE, 2017; doi: 10.1371/journal.pone.0172735.

29、,初始高劑量組,初始低劑量組,Hb (g/dL),月份,12.5,12,11.5,11,10.5,10,9.5,0,2,4,6,8,10,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,初始高劑量組,初始低劑量組,ESA劑量（IU/周）,月份,20000,16000,12000,8000,4000,0,0,2,4,6,8,10,12,,,,,,,,,,,,,靜脈注射蔗糖鐵可有效改善非透析CKD患者貧血狀態(tài),Macdougall IC.

30、Semin Nephrol. 2016 Mar;36(2)99-104.,納入60例伴貧血的非透析CKD患者進行一項前瞻性的隊列研究，所有患者每月均靜脈注射蔗糖鐵200mg，且不聯合ESAs治療，試驗為期12個月，觀察結果,（%）,基線,12個月后,SF＞100ng/mL,SF＞100ng/mL及TSAT＞20%,結果顯示，靜脈注射蔗糖鐵可有效改善非透析CKD患者貧血狀態(tài),達到治療目標患者占比,,靜脈組貧血改善有效率明顯高于口服組,一項

31、納入90例血液透析患者的前瞻性、半隨機對照試驗，患者接受靜脈組蔗糖鐵聯合EPO治療（n=45）和口服組琥珀酸亞鐵聯合EPO治療(n=45)，以評價靜脈蔗糖鐵的有效性,Adhikary L,et al.JNMA J Nepal Med Assoc. 2011 Jul-Sep;51(183):133-6.,結果顯示，蔗糖鐵+EPO組達到主要終點 (Hb增加≥1g/dL)患者比例顯著高于口服鐵劑組,治療后Hb增加≥1g/dL患者比例,75歲以

32、下患者Hb在11－12g/dL死亡風險最低,研究背景：本研究納入3,341例日本DOPPS研究第3期和第4期透析患者，中位隨訪時間為2.64年，將納入患者以75歲為截點分為兩組，比較了他們的Hb水平、生存率與年齡的關系,研究的首要結局為死亡事件發(fā)生率,Norio Hanafusa et al. Nephrol Dial Transplant, 2014; 29: 2316–26.,不同Hb分層的死亡HR,Hb ≥12g/dL,11g/d

33、L≤Hb＜12g/dL,10g/dL≤Hb＜11g/dL,9g/dL≤Hb＜10g/dL,Hb＜9g/dL,HR[95%CI],HR[95%CI],1.34[1.01-1.78],1.03[0.80-1.31],1.00[ref],1.42[1.13-1.80],3.41[2.70-4.30],1.26[0.86-1.85],1.05[0.79-1.40],1.00[ref],0.93[0.71-1.22],1.95[1.49-2.55

34、],HR,HR,,,,,,,,,,,0.1,1.0,10.0,<75歲,0.1,1.0,10.0,≥ 75歲,,透析患者Hb維持在10-11 g/dL可降低住院率,與Hb維持在10-11 g/dL<75%的患者相比，?75%維持率的患者住院風險顯著下降（p=0.018),研究背景：本研究納入266例維持性血透患者，按2:1的比例隨機分為干預組（Hb目標值10-11 g/dL，n=176）和非干預組（常規(guī)治療，n=90）。并對

35、他們進行了為期40個月的隨訪。根據他們在研究中Hb維持在10.0-11.0 g/dL目標范圍的比例，以75%為截點，分為較高Hb維持組（維持?75% ，n=123）和較低Hb維持組（維持<75%，n=75）。研究比較了他們的住院率、Hb和鐵指標等,Takahiro Kuragano et al. Int J Artif Organs 2014; 37 (12): 865-74.,?75%組,<75%組,住院率（%）,月份,1

36、00,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,p=0.018（秩和檢驗）,,,Akizawa等： Hb目標在11-13 g/dL改善透析前患者生活質量和心功能,與Hb目標為9.0-11.0 g/dL透析前患者相比，Hb目標為11.0-13.0 g/dL組SF-36項評分活力評分顯著上升（p=0.025），左室質量指數顯著下降（p=0.009）,研究背景：本研究納入321例CKD貧血患者（基線Hb<10 g/dL），

37、本研究比較了1年內兩組患者的生活質量和心功能改變,Akizawa T et al. Ther Apher Dial 2011; 15: 431–40,Hb 11.0-13.0 g/dL 組（n=111）,Hb 9.0-11.0 g/dL組（n=95）,SF-36活力評分自基線改變量,0,2,8,6,4,10,,Hb 11.0-13.0 g/dL 組,-8,-2,-4,-6,,,,p=0.025,,,Hb 9.0-11.0 g/d

38、L組,左室質量指數自基線改變量（g/ml）,0,5,10,15,-15,-5,-10,,注：數據為平均值（95% CI）,,p=0.009,注：數據為平均值（95% CI）,EPO顯著降低透析患者輸血率,Co-JET研究：一項多中心、前瞻性、隊列試驗納入3261例預透析CKD患者，分為rHuEPO治療組 （n=2275）與非治療組（n=986），同時進行透析治療，結果顯示，與非治療組相比，rHuEPO 組透析治療后一個月內接

39、受輸血的患者占比顯著更低,Watanabe Y,et al.Ther Apher Dial. 2016 Dec;20(6)598-607.,7.1%,12.4%,,所有CKD患者均應進行Hb檢測,,G3a-G3b至少每年檢測1次,,G4-G5至少每年檢測2次,,無貧血史,,有貧血史,,無論是否接受ESAs治療，至少每3個月檢測1次，G5血透患者每月檢測1次,,Hb<10g/dL,yes,,非透析患者綜合評估Hb下降程度、E

40、SA治療風險、貧血合并癥狀等決定是否啟動ESA治療。,,yes,透析患者啟動ESA治療,no,,部分患者Hb高于10g/dL時開始ESA 治療能改善生活質量，所以需個體化治療,,初始劑量建議為50-100IU/kg,每周3次或10000IU每周1次，皮下或靜脈給藥,,維持治療Hb靶目標11-12g/dL，不應超過13g/dL。,非透析患者至少每3個月檢測1次透析患者至少每月檢測1次,未達到目標值，可將EPO劑量增加每次