北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科治療心血管病藥物的合理應(yīng)用講義

1、治療心血管病藥物的合理應(yīng)用,北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 嚴曉偉,用藥中應(yīng)注意的問題,藥物治療的同時應(yīng)重視非藥物治療的作用掌握藥物治療的時機，減少不必要的用藥兼顧合并癥的藥物治療，起到“一石二鳥”的作用盡量選用循證醫(yī)學已經(jīng)證實有效、安全的藥物慢性病的藥物治療，應(yīng)考慮其長期使用的療效、安全性、以及經(jīng)濟上的可接受性心血管藥物的治療指數(shù)低,降血壓藥物的合理應(yīng)用,ESH - ESC Guidelines, J Hypertens 2007,-控

2、制血壓 所有高血壓患者: BP< 140/90 mmHg 高危和極高?；颊? BP< 130/80 mmHg -控制全部心血管危險因素-降低心血管患病率病死率,治療目標,中國人群鹽攝入量和鹽敏感性調(diào)查,Salt intake (g) dailyGuang Dong6~7Shanghai8~9Beijing14~15The Northeast Area18~19Sal

3、t sensitivityGeneral population25%Hypertensive patients60%,HOT研究：需要用聯(lián)合治療來血壓達標,單藥治療,,,聯(lián)合治療,Hansson et al 1998,,,交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉,,,,,,,,,,,,病人 1 病人 2 病人 3,,,,,,,,,,,,,,,,,不同高血壓患者血壓升高的機制不同藥物聯(lián)合通過不同的

4、機制降壓，提高療效,,,,,,,利尿劑,ACEI或ARB,交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素系統(tǒng)總體鈉,,,,聯(lián)合用藥的協(xié)同作用,,,,,,,,,,平均血壓變化,,,,,,,(mmHg),藥物 A,藥物 B,,診所血壓常規(guī)測量時間,動態(tài)血壓,給藥,血壓的“點” 與 “全景” ：診所血壓與動態(tài)血壓,Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16.,24h ABPM和家庭自測血壓,24小時

5、動態(tài)血壓較診所血壓與高血壓導致的靶器官損害及降壓治療的療效更具相關(guān)性能更敏感地預測心血管事件發(fā)生可重復操作，排除了“白大褂效應(yīng)”和安慰劑影響，因此能更精確地評估血壓下降的幅度家庭自測血壓與心血管事件相關(guān)性優(yōu)于診室血壓,ASCOT-BPLA: 新發(fā)糖尿病,,,Number at riskAmlodipine ? perindopril 96399383 9165 89668726 7618Atenolol ? th

6、iazide 96189295 9014 87358455 7319,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,,氨氯地平 ? 培哚普利(No. of events = 567),阿替洛爾 ? 噻嗪類(No. of events = 799),HR = 0.70 (0.63­0.78)p < 0.0

7、001,%,,,Syst－Eur研究：心血管事件老年收縮期高血壓患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療組,安慰劑組,543210,543210,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒張壓臨界值 mmHg,相對風險比,相對風險比,舒張壓臨界值 mmHg,

8、INVEST研究：心血管事件高血壓合并冠心病患者根據(jù)治療過程中舒張壓水平，校正后的風險比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療組,安慰劑組,543210,543210,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒張壓臨界值 mmHg,相對風險比,相對風險比,舒張壓臨界值 mmHg,,,入選標準:

9、 　排除標準: ≥80歲，　　　 -收縮壓< 140mmHg 收縮壓：160 -199mmHg -腦卒中不到半年 且舒張壓<110 mmHg，　　　　　 -癡呆 知情同意　　　-需日常護理 主

10、要終點： 腦卒中（致死性和非致死性）,目標血壓 150/80 mmHg,HYVET: 研究設(shè)計,,腦卒中發(fā)生率降低30 %,HYVET: 主要終點(致死和非致死腦卒中),納催離緩釋片±雅施達,19121933,14841557,807873,374417,194229,納催離緩釋片± 雅施達安慰劑,隨訪時間（年）,百分率%,安慰劑,P=0.046,HYVET: 致死性腦卒中,致死性腦卒中降低39 %,

11、納催離緩釋片±雅施達,安慰劑,納催離緩釋片± 雅施達安慰劑,隨訪時間（年）,百分率%,19121933,14921565,814877,379420,202231,安慰劑,納催離緩釋片± 雅施達安慰劑,HYVET: 總死亡率,總死亡率降低21%,隨訪時間（年）,百分率%,納催離緩釋片±雅施達,19121933,14921565,814877,379420,202231,

12、頸動脈狹窄患者血壓對卒中危險的影響,Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583,ECSTNASCETUK-TIA,CHHIPS研究,179例缺血性或出血性卒中患者入選標準：急性卒中＜36h，SBP＞160mmHg干預：賴諾普利或拉貝洛爾或安慰劑目標血壓：145-155mmHg, 或SBP↓≥15mmHg主要終點：2周死亡或生活不能自理次要終點：3個月的病死率,CHHIPS研究,次要研究

13、終點：3個月病死率,心力衰竭的藥物治療,傳統(tǒng)的心衰常規(guī)治療（急性期緩解癥狀） -----強心、利尿、擴血管 現(xiàn)代以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的新的“常規(guī)治療”或“標準治療”（改善長期預后） ACEI/ARB、?受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、地高辛（癥狀性心衰）,心力衰竭的藥物治療,地高辛在心力衰竭患者對患病率和病死率的影響－DIG研究,Month,病死率 / 心力衰竭住院,DIG-Invest.NEJM 19

14、97; 336:525,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 (n=3403),地高辛 (n=3397),,,Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N :,Digoxin, N :,3.403,3.397,No. at risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644

15、,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (%),0,10,40,20,30,50,Risk ratio 0.99(95% C : 0.91-1.07)p = 0.80,地高辛組和安慰劑組的病死率,The Digitalis Investigation G

16、roup. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,DIG研究：地高辛在心力衰竭對患病率和病死率的影響,血清地高辛濃度與心力衰竭患者臨床預后的相關(guān)性,,Rathore et al. JAMA 2003;289;871,應(yīng)用洋地黃的注意事項,不用于無癥狀患者（房顫除外） 不主張早期應(yīng)用，應(yīng)與ACEI、利尿劑合用 避免采用較大劑量給藥，一般耐受良好 應(yīng)根據(jù)年齡、腎功能、合并用藥調(diào)整劑量 注意觀察心率

17、變化，尤其與?阻滯劑合用時 定期復查電解質(zhì),ESC心力衰竭診斷和治療指南-2005,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）用于所有LVEF降低（<40-45%）的患者，以改善存活、癥狀、減少住院次數(shù)（1A）對沒有液體潴留的患者，可以作為起始用藥，對液體潴留患者，ACEI應(yīng)與利尿劑合用（1A）采用ACEI有效劑量治療（1A），不能根據(jù)癥狀改善與否確定用藥劑量,ESC心力衰竭診斷和治療指南-2005,血管緊張素II受體拮抗劑（A

18、RB）在不能耐受ACEI的有癥狀患者，ARB可作為ACEI的替代藥物以改善患病率和病死率（1B）在仍有癥狀的患者，ARB可以與ACEI合用,ESC心力衰竭診斷和治療指南-2005,β受體阻滯劑推薦在標準治療的基礎(chǔ)上，用于所有穩(wěn)定的、輕中重度（NYHA II-IV） 、缺血性或非缺血性心力衰竭患者，除非有禁忌癥（1A）推薦比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽和奈比洛爾 (nebivolol) 用于心力衰竭治療 (1A）,ESC心力

19、衰竭診斷和治療指南-2005,β受體阻滯劑用于抗心律失常治療β受體阻滯劑減少心力衰竭的猝死（1A）在持續(xù)或非持續(xù)性室性快速心律失常的治療中，β受體阻滯劑可以單用，或與胺碘酮或非藥物治療聯(lián)合使用（IIa, C）,Β阻滯劑治療心衰注意事項,心功能相對穩(wěn)定，無其它禁忌癥無明顯液體潴留的證據(jù)利尿劑 ±地高辛，不必要在ACEI調(diào)整完畢后使用極低劑量開始，每2～4周劑量倍增，調(diào)整合并用藥。b 阻滯劑的耐受性為80～90%病情穩(wěn)

20、定的心功能IV級患者，在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導下用藥 以靶劑量或最大耐受量長期維持,,CIBIS III: 主要聯(lián)合終點,CIBIS III: 全因死亡,,,,,,治療早期必須觀察的內(nèi)容,癥狀和體征 血壓 心率和心律 體重,,必須牢記,Get the patient to dry weight before treatmentKeep the patient at dry weight during treatment

21、,? 阻滯劑的起效時間,0,,,,,,,,,,臨床改善,臨床惡化,1–2,3–4,5–6,7–8,9–10,11–12,月,,調(diào)脂藥物的合理應(yīng)用,,新指南：血脂異常危險分層,*危險因素包括:男性、吸煙、低HDL、肥胖**急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危,,,,,,即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》,新指南：危險分層和治療目標,10年危險性,,,LDL-C (mg/dl),,,,,,802.07,1002.6,1303.

22、4,1604.1,190,LDL-C(130-159)：高血壓或危險因素 ≥3無高血壓且危險因素<3,LDL-C ≥ 160：高血壓或危險因素≥3LDL-C(130-159)：高血壓且危險因素≥1,冠心病或等危癥（糖尿病，周圍血管病頸動脈病和腹主動脈瘤）,ACS或冠心病+ 糖尿病,5%低危,5-10%中危,10-15%高危,15%極高危,,,,,,,,,,,一級預防,二級預防,,即將發(fā)表《中國成人血

23、脂異常防治指南》,長期、積極降脂給帶來更大獲益,58項他汀臨床試驗（治療組76359；安慰組71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，心臟事件減少百分比（%）越多；降脂治療持續(xù)越久，臨床獲益越多,心臟事件減少,（％）,LDL-C降低幅度,(mg/dL),0.2～0.7,0.8～1.4,≥1.5,(mmol/L),冠心病患者需要格外關(guān)注藥物的安全性,藥物間相互作用肌毒性肝毒性,ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物使用及其安

24、全性的臨床建議,他汀類藥物應(yīng)避免使用或減少劑量：高齡（尤其80歲以上老人），女性更高危瘦弱體型多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏愿?、腎功能不全、尤其是DM腎?。┖喜?yīng)用多種藥物嚴重感染、休克或圍手術(shù)期合并應(yīng)用以下藥物：貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）、環(huán)孢霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、維拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的獨立危險因素）、西柚汁、抗真菌藥。肌病病史或家族史,他汀類與貝特類合用的注意事項,為減少骨骼肌病變發(fā)生的危險，建議： 使用小劑量他汀

25、和貝特 避免用于存在肌病高危因素的患者 為使non-HDL-C 達標，可先單獨用他汀類 先加用煙酸或魚油，而不是貝特類 他汀類和貝特類均采用最低有效劑量 晨起服貝特，晚間服他汀 教育患者認識肌病的癥狀 如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應(yīng)停藥。,抗栓藥物的合理應(yīng)用,NSTE ACS 急性期治療,對于所有 NSTE ACS患者，如果沒有明確的阿司匹林過敏史，建議即刻75－325mg口服，隨后每日75－16

26、2mg口服（1A級）,阿司匹林,NSTE ACS 急性期治療,NSTE ACS 急性期治療,對阿司匹林過敏的NSTE ACS患者，即刻應(yīng)用氯吡格雷治療，口服300mg負荷量之后，繼而以75mg/天無限期服用（1A級） （該建議將預防MI置于重視程度相對更高的地位，而將避免嚴重出血置于重視程度相對較低的位置）,氯吡格雷,CLARITY：主要終點,Placebo,Clopidogrel,P=0.00000036,比數(shù)比 0.64(9

27、5% CI 0.53~0.76),,,,,1.0,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,氯吡格氯更好,安慰劑更好,n=1752,n=1739,36%Odds Reduction,,,,,,,,,,,,,,,,,,,15.0,,,,21.7,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,動脈閉塞/死亡/ (%),,,,,心血管病死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)缺血需要急診血管重建,,COMMIT: 氯吡格雷對院內(nèi)死亡的影響- S

28、TEMI急性期患者的治療,死亡(%),隨機后的天數(shù) (至28天),安慰劑 + ASA: 1846 例 (8.1%),氯吡格雷 +ASA:1728 死亡 (7.5%),7% (SE3) RRR (2P=0.03),CHARISMA: 多重危險因素的人群次級有效性終點,,,,,,? First occurrence of MI (fatal or not), stroke (fatal or not), cardiovascula

29、r death (including hemorrhagic death), or hospitalization for UA, TIA, or a revascularization procedure? For UA, TIA, or revascularization,,ACCP指南：PCI中的抗栓治療,對于即將行PCI手術(shù)的病人，建議術(shù)前服用阿司匹林75～325mg（1級） 對于PCI術(shù)后的長期治療，建議每日服用阿

30、司匹林75-162mg（1A級） 對于接受氯吡格雷或華法令等抗栓藥物治療的患者，作為PCI術(shù)后的長期治療，推薦使用小劑量阿司匹林 ，75-100mg/d（1C+級）,阿司匹林,ACCP指南：PCI抗栓治療,PCI后，阿司匹林+氯吡格雷（75mg/d）至少 12個月（Grade 1A）血栓風險低的患者，如孤立性冠狀動脈病變 裸金屬支架后應(yīng)用氯吡格雷至少1個月(Grade 1A),抗血小板治療療程：,ACC/AHA/AMA指南：

31、心房顫動/心房撲動抗栓治療,ACCP指南：心房顫動復律,UFH IV: 目標PTT60s〔范圍50－70s〕；VKA：如華法林（目標INR2.5；范圍2.0－3.0）,,,,,ACCP指南：急性肺栓塞治療,大多數(shù)患者不需要進行溶栓、抽吸術(shù)或手術(shù)切除，這些操作僅用于血液動力學不穩(wěn)定的患者，,,,,,冠心病二級預防的藥物治療,冠心病理想的藥物治療,Aspirin and clopidogrel a statin; ACE inhib

32、itor or ARB; beta-blocker; calcium channel blocker OR a nitrate. Lifestyle interventions smoking cessation exercise programs nutrition counseling weight control,入組患者：1999年以來始終存在缺血癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者排除有左主干病變、不穩(wěn)定性心絞

33、痛、近期進行了PCI、早期壓力測試陽性的患者使用裸金屬支架－－勿用藥物洗脫支架,COURAGE 試驗穩(wěn)定性心絞痛經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI） + 藥物治療 vs 單純藥物治療,COURAGE研究的生存曲線,Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829.,COURAGE研究的結(jié)論,作為穩(wěn)定性冠狀動脈疾?。–AD）患者的初始治療策略，在OMT治療中加用PCI并不降低死亡、MI

34、或其他主要心血管事件的危險。不管是PCI+OMT治療，還是OMT單獨治療，患者的心絞痛均有改善，但是，在心絞痛治療中，PCI + OMT治療確實較OMT治療有更多的益處。 如預期所料，PCI在隨訪的大部分時間內(nèi)使心絞痛有更好的緩解，但是，OMT治療也非常有效，隨訪5年時，兩組間的無心絞痛情況沒有差異。與OMT治療比較， PCI + OMT作為穩(wěn)定性CAD患者的首選治療方案的花費很高。,COURAGE研究的意義,這些結(jié)果支持現(xiàn)行的A

35、CC/AHA臨床實踐指南，該指南聲稱，PCI可以安全地用于穩(wěn)定性CAD患者，即使是那些有廣泛的多支血管病變以及那些可誘發(fā)心絞痛的患者，即使患者已經(jīng)開始并維持應(yīng)用強化的多種藥物治療。在不進行初始PCI的情況下，絕大多數(shù)的穩(wěn)定性CAD患者可以安全地應(yīng)用最佳的藥物治療和針對多個治療靶位的強化治療，其中2/3的患者在長期隨訪過程中甚至可能不需要首次血運重建治療。,抗心律失常藥物的合理應(yīng)用,抗心律失常藥物的副作用,負性變時、變傳導作用負性變

36、力作用臟器毒性作用 胺碘酮（肺纖維化、甲狀腺功能異常）致心律失常作用（proarrhythmia） I類抗心律失常藥物 （奎尼丁）,良性室性心律失常的治療對策,多無直接相關(guān)的癥狀一般不必使用抗心律失常藥物或射頻充分向病人說明預后良好，解除心理緊張。癥狀明顯時，應(yīng)在解釋的基礎(chǔ)上首選β阻滯劑，也可用心律平、慢心律、莫雷西嗪等一般不宜使用有臟器毒性或不良反應(yīng)的藥物，如奎尼丁、索它洛爾和胺碘酮。治療后果的評價以癥狀

37、減輕或消失為判斷標準,室性心律失常的治療對策,急性心肌梗死：早期常規(guī)使用利多卡因可增加總死亡率；對于導致血流動力學不穩(wěn)定的頻發(fā)室早或非持續(xù)性室速，可臨時靜脈應(yīng)用利多卡因；再灌注時出現(xiàn)的室性早搏和加速性室性自主心律大多為一過性，一般不必使用抗心律失常藥物；,室性心律失常的治療對策,I類：顯著增加器質(zhì)性心臟病病人的死亡風險。II類：降低MI后和CHF病人的猝死和總死亡率，為惡性室律失常一級預防的首選藥物。用于先天性長QT病人的扭轉(zhuǎn)性

38、室速或室顫，常與起搏聯(lián)合使用IV類：維拉帕米可用于QT正常、由配對間期短的室性早搏起始的多形性室速、左室特發(fā)性室速或右室流出道室速,胺碘酮可減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死風險，但對所有原因死亡的降低不顯著，胺碘酮是β阻滯劑之外唯一能夠減少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死風險的抗心律失常藥物。胺碘酮和索他洛爾可作為無條件接受ICD惡性室性心律失常二級預防的藥物對心功能差的老年病人首選胺碘酮，心功能好的年輕病人可用索他洛爾。

39、,III類抗心律失常藥物,胺碘酮用于心力衰竭,有效治療室上性和室性早搏（I/A）臨床上唯一的無負性肌力作用的抗心律失常藥物，在心衰和AF患者，即使左房增大，也可以恢復并維持竇性心律。可以提供電復律的成功率心力衰竭患者常規(guī)使用胺碘酮（III/A）,ESC Guidelines. Eur Heart J 2005; 26: 1115-1140,,SCD-HeFT: Mortality by Intention-to-Treat,B

40、ardy et al. NEJM 352(2005):225,心力衰竭嚴重程度與死亡形式MERIT-HF再分析,NHYA II,NYHA III,NYHA IV,,猝死,,CHF死亡,,其它原因死亡,AMI后神經(jīng)體液拮抗劑對存活的影響,NEJM 1999;341:709JACC 1999;33:598,β受體阻滯劑對存活的影響,,,0.2 0.4 0.6 0.8

41、 1 1.2,卡維地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率比索洛爾（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率美托洛爾（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率,,,,,HR, 95% CI,,,,,,,,,總 結(jié),強調(diào)非藥物治療具有重要地位掌握藥物作用機制和特點，是合理用藥的基礎(chǔ)兼顧合并癥循證醫(yī)學指導臨床用藥；結(jié)合患者特點兼顧療效、安全性、以及經(jīng)濟承受能力